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Clinical Pain 2024; 23(2): 66-72

Published online December 31, 2024 https://doi.org/10.35827/cp.2024.23.2.66

Copyright © Korean Association of Pain Medicine.

Electroceuticals in Muscle Regeneration: Mechanisms and Therapeutic Potential

근육재생에서 전자약

Dong Rak Kwon

권 동 락

Author Info +

Department of Rehabilitation Medicine, School of Medicine, Daegu Catholic University, Daegu, Korea

대구가톨릭대학교 의과대학 재활의학교실

Correspondence to:권동락, 대구광역시 남구 두류공원로 17길 33 ㉾ 42472, 대구가톨릭대학교 의과대학 재활의학교실
Tel: 053-650-3627, Fax: 053-622-4687
E-mail: coolkwon@cu.ac.kr

Received: October 5, 2024; Revised: November 12, 2024; Accepted: November 19, 2024

Abstract

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Muscle regeneration is a complex process involving the activation, proliferation, and differentiation of muscle satellite cells following injury. Recent advancements in bioelectronic medicine have highlighted the potential of electroceuticals—therapies that use electrical stimulation to modulate biological systems—as a promising approach to enhance muscle repair and regeneration. In this review, we explore the mechanisms by which electrical stimulation influences muscle tissue regeneration, focusing on the modulation of cellular pathways such as myogenesis, angiogenesis, and inflammation. We also review the effects of various stimulation parameters, including frequency, intensity, and waveform, on muscle regeneration outcomes. Preclinical and clinical studies suggest that electroceutical interventions can accelerate recovery following muscle injury, enhance muscle strength, and reduce fibrosis. However, challenges remain in optimizing the stimulation protocols for different injury models and in translating these findings into widespread clinical applications. Further research is necessary to establish standardized treatment regimens and to understand the long-term effects of electroceutical therapy on muscle health. This review provides insights into the current status of electroceuticals in muscle regeneration and discusses future directions for improving therapeutic efficacy.

KeywordsMuscle regeneration, Electroceuticals, Electrical stimulation, Satellite cells, Myogenesis

서 론

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골격근은 인체에서 가장 풍부한 조직으로, 건강한 성인의 체질량의 30∼40%를 차지한다.1 골격근은 단순한 운동 기관 역할뿐만 아니라 전신 대사를 조절하는 기관으로도 기능하며,2 자가분비, 국소분비, 그리고 내분비 기관으로서의 역할도 한다.3

골격근 위축은 흔한 질환으로, 골격근량 감소, 미토콘드리아 기능 장애, 근섬유 유형 변화, 신체 기능 저하 등의 특징을 가지고 있다. 또한, 골격근 위축은 사지 움직임을 저하시켜 환자의 삶의 질을 떨어뜨리며, 심각한 경우 생명을 위협할 수 있다.4-6

골격근 위축은 근육의 비활동, 신경절단, 만성 염증성 질환(당뇨병, 만성 신장질환, 만성 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환), 근감소증, 유전성 신경근 질환(척수성 근위축증, 근위축성 측삭경화증, 뒤시엔느 근이영양증), 그리고 암 악액질 등과 같은 다양한 병리학적 상태와 관련이 있다.7-10

골격근 위축의 기저 메커니즘은 아직 명확히 규명되지 않았다. 이전 연구들은 단백질 분해의 증가, 단백질 합성의 감소, 재생 능력의 저하, 그리고 근육 조직 내 지방 침윤 및 섬유증의 증가와 같은 여러 요인이 복합적으로 작용하여 골격근 위축을 유발한다고 제시하고 있다.11,12

근육 줄기세포의 적절한 증식 및 분화 과정을 조절하고 유도하는 것은 골격근 위축 치료에 유망한 전략이 될 수 있다. 골격근에는 산화적 인산화를 통해 adenosine triphosphate (ATP)를 주로 생산하는 미토콘드리아가 풍부하게 존재하므로, 활성 산소(reactive oxygen species, ROS)의 생성은 근육 병리 생리학의 다양한 발현과 밀접하게 연관되어 있다.13

골격근 위축 치료는 빠른 진전을 이루었으며, 현재의 치료 방법은 주로 항염증, 항산화, 단백질 합성 촉진, 단백질 분해 억제 및 근육 재생 촉진을 목표로 하여 근위축을 예방하거나 감소시키는 데 중점을 두고 있다. 이러한 잠재적인 치료 방법에는 약물 치료, 유전자 치료, 줄기세포 및 엑소좀 치료, 사이토카인 치료, 운동, 영양 지원, 전기 자극 등이 포함된다.14

최근 생체 전자공학 분야에서 전자약(electroceuticals)이 근육 재생에서 유망한 치료법으로 떠오르고 있다. 전자약은 전기 자극을 이용해 생체 내의 신경과 조직을 조절함으로써 치료 효과를 유도하는 치료 방식이다. 근육 재생의 메커니즘은 주로 근위성 위성세포(satellite cell)의 활성화와 분화, 염증 반응의 조절, 혈관 생성 및 세포 간 신호 전달을 포함한다. 전자약은 이러한 재생 과정을 촉진하여 근육 손상 후의 회복을 가속화할 수 있다.15-20

다양한 연구에서는 전기 자극이 근육 세포의 활성화와 증식에 미치는 긍정적인 영향을 보여주고 있으며,15-20 이는 기존의 치료법과 비교해 부작용이 없으며 더욱 효율적인 재생을 가능하게 한다. 본 종설에서는 근육 재생의 메커니즘과 전자약의 치료적 가능성을 검토하고, 관련 연구 결과들을 종합하여 전자약의 근육 재생에서의 역할을 고찰하고자 한다.

본 론

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골격근 위축(Fig. 1)과 재생(Fig. 2) 관련된 메커니즘을 살펴보고 현재 전자약과 관련된 연구에 대해 알아본다.

Figure 1.Schematic diagram of me-chanism on skeletal muscle atrophy. Reactive oxygen species could exert mutually promotional effects on inflammation, mitochondrial dysfunction/autophagy, leading to upregulated proteolysis and downregulated protein synthesis through multiple mechanisms to induce muscle atrophy as well as impaired muscle regeneration.

Figure 2.Effects of electroceuticals on muscle regeneration mechanisms. This diagram demonstrates how electrical stimulation influences various pathways involved in muscle regeneration, especially under conditions of muscle atrophy caused by oxidative stress and inflammation. The red lightning bolts indicate where electrical stimulation exerts its effects. These interactions lead to a decrease in proteolysis and an increase in protein synthesis, promoting improved muscle regeneration.

골격근 세포는 미토콘드리아와 소포체로 둘러싸인 수축성 단백질로 구성되어 있으며, 이러한 구조는 근섬유의 크기와 기능에 중요한 영향을 미친다.21 미토콘드리아는 ATP를 생산하고, 칼슘 항상성 유지에 기여하며, 미토콘드리아 칼슘 유니포터의 과발현은 peroxisome proliferator-acti-vated receptor-gamma coactivator 1a4 (PGC1a4) 발현을 증가시켜 골격근 성장을 유도한다.22 반면, 장기간의 근육 미사용, 노화, 약물 치료 등으로 인해 발생하는 미토콘드리아 기능 저하는 근위축을 유발할 수 있으며, ATP 생산 감소와 ROS 증가로 인해 adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)가 활성화되어 mechanistic target of rapamycin (mTOR)를 억제하고, 미토콘드리아 proapoptotic cytochrome C의 방출을 통해 caspase-3가 활성화되어 근육 세포 사멸을 촉진한다.23

골격근에는 근소포체(sarcoplasmic reticulum)가 존재하며, 이는 단백질 및 칼슘 항상성에 중요한 역할을 한다.24,25 소포체 내 단백질의 잘못된 접힘으로 인해 소포체 스트레스(endoplasmic retinaculum stress, ER stress)가 발생하면, protein kinase R-like endoplasmic retinaculum kinase (PERK), inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), activating transcription factor 6 (ATF6)가 소포체 단백질의 항상성을 조절하는 전사 인자로 작용한다.26 최근 연구에 따르면, 노화로 인한 PERK-eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) 인산화는 근육 항상성에 영향을 미치며, ATF6α 제거 마우스에서 운동 기능이 감소한다는 연구 결과가 보고되었다.27,28

오토파지는 세포질 성분과 손상된 세포소기관을 분해하는 역할을 한다. 오토파지 생성 과정에 관여하는 autophagy related 5 (Atg5), autophagy related 7 (Atg7), beclin1의 결핍은 오토파지 기능을 약화시켜 근육 재생을 손상시킨다.29,30 그러나 근위축 모델에서는 과도한 오토파지 활성화가 필수 단백질의 과도한 분해를 초래하여 근위축을 유발할 수 있다.31,32

1. 단백질 분해의 증가

1) 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin–proteasome system, UPS)과 오토파지-리소좀 경로(autophagy-lysosome pathway, ALP)의 활성화: 두 가지 근육 특이적 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligases)인 근육 특이적 RING 손가락 단백질 1(MuRF-1)과 근육 위축 F-박스(MAFbx, atrogin-1로도 알려짐)가 골격근에서 확인되었다. MuRF-1과 MAFbx는 근육 위축을 조절하는 중요한 단백질로, 이들 리가아제는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 근육 내 단백질 분해를 촉진한다. 이러한 유비퀸 리가아제의 발현은 Akt-FoxO3a 경로에 의해 조절된다고 알려져 있다.33 이 경로는 근육 위축과 관련된 단백질 분해를 조절하는 중요한 메커니즘으로 작용한다.

전기 자극이 칼파인(calpain)과 유비퀴틴-프로테아좀(ubiquitin-proteasome) 시스템에 미치는 영향을 좌골신경절단 및 비부하 상태 쥐의 앞정강근에서 연구를 진행했다.34 쥐들은 대조군, 신경절단군, 신경절단 ＋ 전기 자극군, 비부하군, 비부하 ＋ 전기 자극군으로 나뉘었다. 14일 동안 신경절단과 비부하 처치를 받은 결과, 두 그룹 모두에서 근육 위축이 발생했으나, 신경절단군에서 더 심각한 위축이 나타났다.

신경절단된 근육에서는 전기 자극을 통해 근육 위축이 유의하게 줄어들었지만, 비부하 근육에서는 전기 자극의 효과가 관찰되지 않았다. 신경절단된 근육에서는 칼파인-2와 유비퀴틴화된 단백질이 과발현되었으며, 이는 전기 자극에 의해 억제되었다. 반면, 비부하 근육에서는 칼파인-2의 발현이 약간 증가했으나, 유비퀴틴화된 단백질 발현은 대조군과 비슷한 수준을 보였다.

신경절단 근육에서의 전기 자극은 칼파인-1, 칼파인-2 및 유비퀴틴화된 단백질의 과발현을 억제했으나, 비부하 근육에서는 전기 자극에 따른 유의미한 차이가 없었다. 이 결과는 전기 자극이 좌골신경절단된 근육과 비부하 근육에서 각각 다른 기전으로 작용할 가능성을 시사한다.

외상이나 수술 후 고정은 골격근 위축을 유발하며, 이를 개선하는 것이 임상 결과에 중요하다. 다른 연구35는 전기 근육 자극(electrical muscle stimulation, EMS)이 근육 위축에 미치는 영향을 평가했다. 80마리의 쥐를 사용해 어깨 근육 위축 모델을 확립하고, 저주파 EMS (L‐EMS, 10 Hz)와 중주파 EMS (M‐EMS, 50 Hz)로 나눈 후 3주 후 근육을 채취했다.

3주 후 어깨 근육 위축이 가장 두드러지며, M‐EMS 그룹은 L‐EMS와 대조군에 비해 세포 크기가 유의하게 컸고, Murf1과 Atrogin의 발현은 낮고 MyoD와 Col1A1의 발현은 높았다. 면역조직화학적 분석에서도 유사한 결과가 나타났다. M‐EMS는 어깨 근육 위축을 개선하고, 외상이나 수술 후 재활에 도움이 될 수 있는 잠재적인 방법으로 제시되었다.

mTORC1은 근육 단백질 합성에 중요한 역할을 하며, 최대수축유발 반복적인 전기자극(RE)은 mTORC1 활성화를 억제한다. 이와 관련된 연구36는 전기 자극 쥐 모델을 통해 반복적인 RE가 칼파인, 자가포식-리소좀, 유비퀸-프로테아좀 경로에 미치는 영향을 조사했다. 결과적으로, mTORC1 활성의 지표인 p70S6K와 rpS6의 인산화가 감소했으며, 칼파인 3 단백질은 RE 후 6시간에 감소했다. 자가포식체 형성의 지표인 미세소관 결합 단백질 1 경량 사슬 3 beta-II는 RE 후 3시간에 증가하고, 반복적인 RE 후 6시간에도 증가했다. 이 결과는 mTORC1 활성 감소 시 자가포식체 형성이 증가함을 시사한다.

2. 단백질 합성 능력의 감소

1) 단백질 합성 경로(IGF-PI3K-AKT/PKB-mTOR 및 IGF1-AKT-FoxO 경로)의 억제: 불완전 척수손상(spinal cord injury, SCI)을 유발한 후 쥐에서 신경근 전기 자극(neuromuscular electrical stimulation, NMES)이 근육 기능과 근육 가소성과 관련된 Akt 신호 경로에 미치는 영향을 분석하였다.37 21마리의 쥐를 대조군, SCI 군, SCI ＋ NMES 군으로 나누어 실험을 진행했다. C5∼C7 레벨에서 반절단 수술을 통해 척수 손상을 유도하였고, 손상 48시간 후부터 주 5회 이두근 자극을 포함한 5주간의 NMES 프로토콜을 실시했다. 연구에서는 앞발 기능, 이두근의 근력, 그리고 자극된 근육 조직에서의 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β의 발현을 평가했다.

연구 결과, NMES 군은 수술 후 21일째부터 치료되지 않은 SCI 군에 비해 이두근 근력이 유의하게 증가하였다. 앞다리 기능은 SCI 군과 NMES 군 모두에서 점진적으로 회복되었으나, 두 군 간의 차이는 발견되지 않았다. NMES 군은 SCI 군보다 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β의 발현이 더 높은 것으로 나타났다.

조기에 주기적인 NMES 요법이 불완전 SCI 쥐 모델에서 근력을 증가시키고 비대화를 유도하는 것으로 확인되었으며, 이는 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β 신호 단백질 합성을 증가시킴으로써 이루어졌을 가능성이 있다.

근육세포를 이용한 전기 자극 연구38는 독소루비신(doxorubicin, DOX; 0.2 μM, 3일)으로 처리한 C2C12 미오튜브(myotubule)에서 수축 및 기계적 신호전달의 인비트로(in vitro) 모델링을 이용하여 이 문제를 해결하고자 하였다. 미오튜브는 수축 단백질을 발현하고 이를 기능적 근육 섬유소로 조직하였으며, 전기장 자극(electrical field stimulation, STIM)에 의해 유도된 세포 내 칼슘(Ca2＋)의 일시적 변화(transients)와 수축은 모두 막 탈분극의 억제에 의해 유도되지 않았다. DOX 처리로 인해 미오튜브의 마이오신 함량, 단백질 합성, Akt (S308) 및 FoxO3a (S253) 인산화가 감소하고, 근육 RING finger 1 (MuRF1) 발현이 증가하였다. STIM (1시간/일)은 DOX로 인한 마이오신 함량 및 Akt, FoxO3a 인산화의 감소와 MuRF1 발현의 증가를 예방하였으나, 단백질 합성 감소는 방지하지 못하였다. STIM 동안 마이오신-액틴 상호작용을 억제하면 수축과 STIM의 항위축 효과가 방지되었으며, 이는 Ca2＋ 순환에 영향을 주지 않았다. 이는 STIM의 유익한 효과가 기계적 신호전달 경로에서 기인함을 시사한다. 추가적으로, 미오튜브의 기계적 신장은 DOX에 의한 FoxO3a 인산화 억제 및 MuRF1 발현 증가를 예방하는 STIM의 효과를 재현하였다. DOX는 또한 ROS 생성을 증가시켜 미토콘드리아 함량을 감소시켰다. STIM은 DOX에 의한 ROS 생성을 변화시키지 않았지만, PGC-1α 및 항산화 효소 발현을 증가시켰고, 미토콘드리아 손실을 방지하였다. 본 연구 결과는 기계적 신호전달 경로의 활성화가 단백질 분해를 억제하고 미토콘드리아 함량을 보존하여 화학요법의 위축 효과로부터 보호한다는 것을 확인하였다.

3. 전자약의 근위축 치료

1) 전임상연구

(1) 전기 자극의 강도: 연구에 따르면 1,000 μA 이하의 전류가 아데노신 삼인산(ATP) 생산, 단백질 합성 및 근원성 전구 세포(위성 세포)의 활성화를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 주목할 점은, 5,000 μA의 전류가 적용될 경우 ATP 생산이 감소했다는 것이다.39-41

토끼에서 케스트 고정으로 유도된 장딴지근(gastrocne-mius muscle, GCM) 위축에 대한 미세전류 요법의 강도 특이적 재생 효과를 조사하였다. 15마리의 토끼는 케스트 고정 제거 후 3개의 그룹으로 무작위 배정되었다: 그룹 1은 2주 동안 케스트 고정과 위약(placebo) 미세전류 요법; 그룹 2는 2주 동안 케스트 고정과 미세전류 요법(25 μA); 그룹 3은 2주 동안 케스트 고정과 미세전류 요법(5,000 μA)을 처리하였다. 임상 파라미터(GCM 둘레, 비골 신경의 복합 근육 작용 전위(compound muscle action potential, CMAP), 초음파로 측정한 GCM 두께), GCM 근섬유의 단면적, 면역조직화학이 평가되었다. 그룹 2의 평균 위축 변화는 그룹 3보다 유의미하게 낮았고, GCM 근섬유의 단면적 및 면역조직화학적 파라미터는 그룹 2가 그룹 3보다 유의미하게 컸다. 이 결과는 저강도 미세전류 요법이 고강도 미세전류 요법보다 위축된 GCM의 재생을 더 효과적으로 촉진할 수 있음을 보여주었다.42

(2) 전기 자극의 빈도: 이전 연구43는 케스트에 의한 GCM 위축에 대한 미세전류 전기자극(microcurrent electrical stimulation, MES)의 재생 효과를 평가하였다. 15마리의 토끼를 무작위로 각 5마리씩 2주간 케스트로 고정한 그룹(그룹 1), 2주간 고정 후 2주간 자유 재활동 그룹(그룹 2), 그리고 2주간 고정 후 2주간 MES를 적용받는 그룹(그룹 3)으로 나누어 연구를 진행하였다. 결과적으로, MES를 적용받은 그룹(그룹 3)은 임상 파라미터에서 평균 위축 변화가 유의미하게 적었고, 조직 형태학적 및 면역조직화학적 파라미터에서도 그룹 1과 2보다 유의미하게 개선되었다. 따라서, MES는 근육 위축을 예방하고 근육 재생을 촉진하는 데 효과적임을 보고하였다.

위축된 GCM에서 PCNA 및 BrdU 양성 위성 세포가 미세전류 전기자극(MES)에 의해 증가함을 확인했다. 이 연구에서 사용된 MES(8 Hz, 25 μA)는 이전 연구들과 다른 전기자극 변수를 가졌지만, 치료결과는 이전 연구들과 일치하는데, 2∼20 Hz, 0.5∼20 mA의 전기 자극이 쥐의 비사용성 근육 위축에서 위성 세포의 손실을 회복시키는 효과적인 자극이 된다는 연구44와 다른 전기 자극 매개변수(0.3 Hz, 10 μA)에서도 근육 위성 세포에 유사한 효과가 나타났다.40 특히, 위성 세포(근원성 전구 세포)의 유사 분열 활동은 2주간의 고정 후 4주간의 재가동 동안 처음으로 관찰되었으며, 이는 근섬유의 회복과 일치한다고 보고된 바 있다.42 중요한 점은, 연구 결과는 MES가 단순히 세포의 재활동을 촉진하는 것이 아니라 근육 위성 세포의 증식 잠재력을 자극하여 고정된 골격근의 재생을 크게 촉진했음을 보여준다.

(3) 전기 자극의 형태: 근육재생에 관여할 수 있는 요소 중 하나인 전기 파형에 따른 근육 위축 예방과 관련된 이전 연구는 직사각형퍄형과 사인파형의 전기 자극이 쥐의 종아리 근육에서 표재근육과 심부 근육 위축을 예방하는 데 미치는 영향을 비교하였다.45 쥐는 대조군, 뒷다리 하중 제거, 및 뒷다리 하중 제거와 전기 자극그룹으로 무작위 배정되었다. 전기 자극그룹의 쥐는 하중 제거 동안 2주 동안 왼쪽 종아리에 직사각형파형으로, 오른쪽 종아리에 사인파형으로 하루에 두 번 전기 자극을 하였다. 2주간의 하중 제거는 근육량 손실, 근섬유의 단면적 감소, 비복근과 가자미근에서 유비퀴틴화 단백질의 과발현을 초래했습니다. 반면, 직사각형파형 전기 자극을 받는 동안 비복근의 근섬유 단면적 감소와 유비퀴틴화 단백질 증가가 완화되었다. 그러나 직사각형파형으로 전기 자극을 받은 경우 비복근과 가자미근의 깊은 부분에서 근육 위축을 예방하지 못했다. 반면, 사인파형 전기 자극을 받는 동안 비복근과 가자미근 모두에서 하중 제거로 인한 근육 위축과 유비퀴틴화 단백질의 상향 조절이 완화되었다. 이는 사인파형이 직사각형파형보다 심부 근육 위축을 예방하는 데 더 효과적임을 나타낸다. 피부와 근육 층이 피하 지방층에 의해 분리된 커패시터의 판처럼 작용하기 때문에, 사인파형은 직사각형파형보다 이 커패시터를 더 쉽게 통과할 수 있다. 따라서 사인파형은 종아리 근육의 깊은 부분에서 근육 섬유의 점진적인 손실을 예방할 수 있다.

2) 임상연구: Almuklass 등46은 다발성 경화증 환자를 대상으로 두 가지 NMES 프로토콜을 비교하는 임상 시험을 수행하였으며, 두 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 한 그룹은 100 Hz, 1 ms 펄스 자극을 받았고, 다른 그룹은 50 Hz, 0.26 ms 펄스 자극을 받았다. 두 프로토콜 모두 보행 속도, 보행 지구력, 발등굽힘근 근력, 피로, 보행 제한에서 임상적으로 유의미한 개선을 보였으며, 이러한 효과는 중재 후 4주까지 지속되었다.

Mani 등47은 건강한 고령자(평균 74세)를 대상으로 두 가지 NMES 프로토콜의 효과를 비교하는 연구를 수행하였으며, Almuklass 등46의 연구에서 사용된 프로토콜과 유사하게 100 Hz, 1 ms 펄스 자극과 50 Hz, 0.26 ms 펄스 자극을 적용하였다. 두 그룹 간 결과에서는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 연구와 달리, 고령자에서 NMES 중재로 유도된 적응의 시간 경과는 결과 측정치에 따라 달랐다. 주요 결과는 보행 속도(10 m 걷기 시간), 보행 지구력(400 m 걷기 시간), 그리고 동적 균형(의자에서 일어나기 테스트와 빠른 스텝 테스트)이었다. 보행 속도와 지구력은 6주 중재 중간에 향상되었으며, 7주차와 10주차에는 추가적인 변화가 없었다. 동적 균형 테스트의 성과는 중재 끝(7주차)까지 점진적으로 향상되었고, 추후 4주간은 변화가 없었다. 양쪽의 발바닥굽힘근의 근력의 평균값은 7주차에 증가했으며, 10주차까지 그 수준이 유지되었다.

Shimodozono 등48은 뇌졸중 후 편마비로 인해 팔 기능이 심하게 손상된 환자들이 치료 운동을 수행하는 동안 경피신경전기자극(transcutaneous nerve stimulation, TENS, 20 Hz, 0.25 ms)를 동시에 적용했을 때의 영향을 평가했다. 4주 동안, 주 5일, 하루 40분씩(총 20회) 어깨, 팔꿈치, 손목 관절에서 표준화된 동작을 100∼150회 반복하는 운동이 시행되었고, TENS는 운동 중 모터 역치보다 약간 높은 강도로 연속적으로 적용되었다. 주요 결과는 팔에 대한 Fugl-Meyer 평가 척도의 변화였으며, 2차 결과는 관절의 운동 범위였다. TENS와 함께 운동을 한 그룹은 Fugl-Meyer 점수에서 임상적으로 유의미한 개선을 보였으나, TENS 없이 운동한 그룹은 대조군과 차이가 없었다. 또한, TENS 그룹은 팔꿈치 신전에 대한 운동 범위가 유의미하게 증가했으나, 어깨 굴곡이나 손목 굴곡에서는 차이가 없었다. 그러나 이러한 향상은 경직성 점수의 변화와는 관련이 없었다.

이 연구들은 TENS의 효과가 자극 펄스의 지속 시간(0.05∼1.0 ms), 자극 주파수(10∼50 Hz), 전류 강도에 크게 민감하지 않음을 시사한다. 그러나 프로토콜의 다른 세부 사항들이 더 중요한 것으로 나타났다. 예를 들어, TENS가 동작 중에 연속적으로 적용될 때 유익한 결과가 나왔으며, 저주파 펄스 버스트로 제공되거나 몇 주간에 걸쳐 중재가 이루어졌을 때도 긍정적인 결과를 보였다. 또한, 적절한 전극 배치가 필수적인데, 특히 운동 기능 향상을 위해서는 동시에 여러 신경을 자극하거나 약한 근육에 전극을 배치하는 것이 더 효과적임이 확인되었다.

Kwon 등49의 연구는 단기 미세전류 신경근 자극(MENS: 단상 직사각형 펄스, 극성변화 3초, 주파수 8 Hz, 강도 25 μA)이 노인의 근육 기능에 미치는 영향을 평가하기 위해 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상시험을 수행하였다. 65세 이상의 건강한 노인 38명을 실제 MENS 그룹과 위약 그룹으로 나누어, 40분간 자극을 적용한 후 근력, 근활동, 지구력을 평가했다. 실제 MENS 그룹은 손아귀 힘과 발바닥 굽힘 횟수가 유의미하게 증가했으며, 위약 그룹은 발바닥 굽힘 횟수와 지구력이 감소했다. 결과적으로, MENS는 노인의 신체 활동을 부분적으로 향상시키는 데 도움이 될 수 있음을 시사했다.

결 론

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본문에서 확인한 바와 같이 임상 및 실험 결과는 전기 자극이 근육의 재생과 관련하여 여러 가지 치료적 이점을 제공할 수 있음을 보여주며, 이는 재활치료 도구로서의 유용성이 있다. 다만, 효과적인 프로토콜을 표준화하려는 시도가 있었지만, 많은 세부 사항은 아직 확립되지 않아 앞으로 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

References

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  1. Janssen I, Heymsfield SB, Wang ZM, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18-88 yr. J Appl Physiol (1985). 2000. 89:81-8.
    Pubmed CrossRef
  2. Egan B, Zierath JR. Exercise Metabolism and the Molecular Regulation of Skeletal Muscle Adaptation. Cell Metab. 2013. 17:162-84.
    Pubmed CrossRef
  3. Giudice J, Taylor JM. Muscle as a paracrine and endocrine organ. Curr Opin Pharmacol. 2017. 34:49-55.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Shen Y, Zhang Q, Huang Z, Zhu J, Qiu J, Ma W, et al. Isoquercitrin Delays Denervated Soleus Muscle Atrophy by Inhibiting Oxidative Stress and Inflammation. Front Physiol. 2020. 11:988.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  5. Wang W, Li M, Chen Z, Xu L, Chang M, Wang K, et al. Biogenesis and function of extracellular vesicles in pathophysiological processes of skeletal muscle atrophy. Biochem Pharmacol. 2022. 198:114954.
    Pubmed CrossRef
  6. Ma W, Zhang R, Huang Z, Zhang Q, Xie X, Yang X, et al. PQQ ameliorates skeletal muscle atrophy, mitophagy and fiber type transition induced by denervation via inhibition of the inflammatory signaling pathways. Ann Transl Med. 2019. 7:440.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  7. Wang K, Liu Q, Tang M, Qi G, Qiu C, Huang Y, Yu W, Wang W, Sun H, Ni X, Shen Y, Fang X. Chronic kidney disease-induced muscle atrophy: Molecular mechanisms and promising therapies. Biochem Pharmacol. 2023. 208:115407.
    Pubmed CrossRef
  8. Xu H, Ranjit R, Richardson A, Van Remmen H. Muscle mitochondrial catalase expression prevents neuromuscular junction disruption, atrophy, and weakness in a mouse model of accelerated sarcopenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021. 12:1582-96.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. Ji Y, Li M, Chang M, Liu R, Qiu J, Wang K, et al. Inflammation: Roles in Skeletal Muscle Atrophy. Antioxidants (Basel). 2022. 11:1686.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Sun H, Li M, Ji Y, Zhu J, Chen Z, Zhang L, Deng C, Cheng Q, Wang W, Shen Y, Shen D. Identification of Regulatory Factors and Prognostic Markers in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxidants (Basel). 2022. 11:303.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. Sun H, Gong Y, Qiu J, Chen Y, Ding F, Zhao Q. TRAF6 inhibition rescues dexamethasone-induced muscle atrophy. Int J Mol Sci. 2014. 15:11126-41.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Ma W, Cai Y, Shen Y, Chen X, Zhang L, Ji Y, Chen Z, Zhu J, Yang X, Sun H. HDAC4 Knockdown Alleviates Denervation-Induced Muscle Atrophy by Inhibiting Myogenin-Dependent Atrogene Activation. Front Cell Neurosci. 2021. 15:663384.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Chen M, Wang Y, Deng S, Lian Z, Yu K. Skeletal muscle oxidative stress and inflammation in aging: Focus on antioxidant and anti-inflammatory therapy. Front Cell Dev Biol. 2022. 10:964130.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  14. Huang L, Li M, Deng C, Qiu J, Wang K, Chang M, et al. Potential Therapeutic Strategies for Skeletal Muscle Atrophy. Antioxidants (Basel). 2022. 12:44.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. Gellhaus B, Böker KO, Gsaenger M, Rodenwaldt E, Hüser MA, Schilling AF, Saul D. Foxo3 Knockdown Mediates Decline of Myod1 and Myog Reducing Myoblast Conversion to Myotubes. ells. 2023. 12:2167.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  16. Xing HY, Liu N, Zhou MW. Satellite cell proliferation and myofiber cross-section area increase after electrical stimulation following sciatic nerve crush injury in rats. Chin Med J (Engl). 2020. 133:1952-60.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  17. Wan Q, Yeung SS, Cheung KK, Au SW, Lam WW, Li YH, et al. Optimizing Electrical Stimulation for Promoting Satellite Cell Proliferation in Muscle Disuse Atrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2016. 95:28-38.
    Pubmed CrossRef
  18. Kwon DR, Moon YS, Kwon DY. Combination Therapy of Polydeoxyribonucleotide and Microcurrent in Muscle Regeneration on Cast-Induced Muscle Atrophy in Rabbit. Biomed Res Int. 2022. 2022:7469452.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Park GY, Kwon DR, Moon YS. Low-intensity microcurrent therapy promotes regeneration of atrophied calf muscles in immobilized rabbits. J Biomed Res. 2018. 33:30-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  20. Moon YS, Kwon DR, Lee YJ. Therapeutic effect of microcurrent on calf muscle atrophy in immobilized rabbit. Muscle Nerve. 2018. 58:270-6.
    Pubmed CrossRef
  21. Sartori R, Romanello V, Sandri M. Mechanisms of muscle atrophy and hypertrophy: implications in health and disease. Nat Commun. 2021. 12:330.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  22. Mammucari C, Gherardi G, Zamparo I, Raffaello A, Boncompagni S, Chemello F, et al. The mitochondrial calcium uniporter controls skeletal muscle trophism in vivo. Cell Rep. 2015. 10:1269-79.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. Hyatt HW, Powers SK. Mitochondrial Dysfunction Is a Common Denominator Linking Skeletal Muscle Wasting Due to Disease, Aging, and Prolonged Inactivity. Antioxidants (Basel). 2021. 10:588.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  24. Rossi D, Pierantozzi E, Amadsun DO, Buonocore S, Rubino EM, Sorrentino V. The Sarcoplasmic Reticulum of Skeletal Muscle Cells: A Labyrinth of Membrane Contact Sites. Biomolecules. 2022. 12:488.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  25. Treves S, Vukcevic M, Maj M, Thurnheer R, Mosca B, Zorzato F. Minor sarcoplasmic reticulum membrane components that modulate excitationcontraction coupling in striated muscles. J Physiol. 2009. 587(Pt 13):3071-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Pakos-Zebrucka K, Koryga I, Mnich K, Ljujic M, Samali A, Gorman AM. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016. 17:1374-95.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  27. Lee SM, Lee SH, Jung Y, Lee Y, Yoon JH, Choi JY, et al. FABP3-mediated membrane lipid saturation alters fluidity and induces ER stress in skeletal muscle with aging. Nat Commun. 2020. 11:5661.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Wu J, Ruas JL, Estall JL, Rasbach KA, Choi JH, Ye L, et al. The unfolded protein response mediates adaptation to exercise in skeletal muscle through a PGC-1α/ATF6α complex. Cell Metab. 2011. 13:160-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  29. Chen W, Chen Y, Liu Y, Wang X. Autophagy in muscle regeneration: potential therapies for myopathies. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022. 13(3):1673-85.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  30. Grumati P, Bonaldo P. Autophagy in skeletal muscle homeostasis and in muscular dystrophies. Cells. 2012. 1:325-45.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  31. Caron AZ, Drouin G, Desrosiers J, Trensz F, Grenier G. A novel hindlimb immobilization procedure for studying skeletal muscle atrophy and recovery in mouse. J Appl Physiol (1985). 2009. 106:2049-59.
    Pubmed CrossRef
  32. Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagylysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol. 2013. 45:2121-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004. 117:399-412.
    Pubmed CrossRef
  34. Matsumoto A, Fujita N, Arakawa T, Fujino H, Miki A. Influence of electrical stimulation on calpain and ubiquitin-proteasome systems in the denervated and unloaded rat tibialis anterior muscles. Acta Histochem. 2014. 116:936-42.
    Pubmed CrossRef
  35. Lee J, Lee SH, Kim H, Chung SW. Effect of electrical muscle stimulation on the improvement of deltoid muscle atrophy in a rat shoulder immobilization model. J Orthop Res. 2024 Aug 4. (Online ahead of print).
    Pubmed CrossRef
  36. Kotani T, Takegaki J, Tamura Y, Kouzaki K, Nakazato K, Ishii N. The effect of repeated bouts of electrical stimulation-induced muscle contractions on proteolytic signaling in rat skeletal muscle. Physiol Rep. 2021. 9:e14842.
    CrossRef
  37. de Freitas GR, Santo CCDE, de Machado-Pereira NAMM, Bobinski F, Dos Santos ARS, Ilha J. Early Cyclical Neuromuscular Electrical Stimulation Improves Strength and Trophism by Akt Pathway Signaling in Partially Paralyzed Biceps Muscle After Spinal Cord Injury in Rats. Phys Ther. 2018. 98:172-81.
    Pubmed CrossRef
  38. Guigni BA, Fix DK, Bivona JJ 3rd, Palmer BM, Carson JA, Toth MJ. Electrical stimulation prevents doxorubicin-induced atrophy and mitochondrial loss in cultured myotubes. Am J Physiol Cell Physiol. 2019. 317:C1213-28.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  39. Cheng N, Van Hoof H, Bockx E, Hoogmartens MJ, Mulier JC, DeDijcker FJ, et al. The effects of electric currents on ATP generation,protein synthesis, and membrane transport of rat skin. Clin OrthopRelat Res. 1982. 171:264-72.
    CrossRef
  40. Fujiya H, Ogura Y, Ohno Y, Goto A, Nakamura A, Ohashi K, et al. Microcurrent electrical neuromuscular stimulation facilitates regeneration of injured skeletal muscle in mice. J Sports Sci Med. 2015. 14:297-303.
  41. Zickri MB. Possible local stem cells activation by microcurrent appli-cation in experimentally injured soleus muscle. Int J Stem Cells. s2014. 7:79-86.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  42. Park GY, Kwon DR, Moon YS. Low-intensity microcurrent therapy promotes regeneration of atrophied calf muscles in immobilized rabbits. J Biomed Res. 2018. 33:30-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  43. Moon YS, Kwon DR, Lee YJ. Therapeutic effect of microcurrent on calf muscle atrophy in immobilized rabbit. Muscle Nerve. 2018. 58:270-6.
    Pubmed CrossRef
  44. Fleischli JG, Laughlin TJ. Electrical stimulation in wound healing. J Foot Ankle Surg. 1997. 36:457-61.
    Pubmed CrossRef
  45. Tanaka M, Hirayama Y, Fujita N, Fujino H. Electrical stimulation using sine waveform prevents unloading-induced muscle atrophy in the deep calf muscles of rat. Acta Histochem. 2014. 116:1192-8.
    Pubmed CrossRef
  46. Almuklass AM, Davis L, Hamilton LD, Hebert JR, Alvarez E, Enoka RM. Pulse width does not influence the gains achieved with neuromuscular electrical stimulation in people with multiple sclerosis: double-blind, randomized trial. Neurorehabil Neural Repair. 2018. 32:84-93.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  47. Mani D, Almuklass AM, Amiridis IG, Enoka RM. Neuromuscular electrical stimulation can improve mobility in older adults but the time course varies across tasks: Double-blind, randomized trial. Exp Gerontol. 2018. 108:269-75.
    Pubmed CrossRef
  48. Shimodozono M, Noma T, Matsumoto S, Miyata R, Etoh S, Kawahira K. Repetitive facilitative exercise under continuous electrical stimulation for severe arm impairment after sub-acute stroke: a randomized controlled pilot study. Brain Inj. 2014. 28:203-10.
    Pubmed CrossRef
  49. Kwon DR, Kim J, Kim Y, An S, Kwak J, Lee S, et al. Short-term microcurrent electrical neuromuscular stimulation to improve muscle function in the elderly: A randomized, double-blinded, sham-controlled clinical trial. Medicine (Baltimore). 2017. 96:e7407.
    Pubmed KoreaMed CrossRef

Article

Review Article

Clinical Pain 2024; 23(2): 66-72

Published online December 31, 2024 https://doi.org/10.35827/cp.2024.23.2.66

Copyright © Korean Association of Pain Medicine.

Electroceuticals in Muscle Regeneration: Mechanisms and Therapeutic Potential

Dong Rak Kwon

Department of Rehabilitation Medicine, School of Medicine, Daegu Catholic University, Daegu, Korea

Correspondence to:권동락, 대구광역시 남구 두류공원로 17길 33 ㉾ 42472, 대구가톨릭대학교 의과대학 재활의학교실
Tel: 053-650-3627, Fax: 053-622-4687
E-mail: coolkwon@cu.ac.kr

Received: October 5, 2024; Revised: November 12, 2024; Accepted: November 19, 2024

Abstract

Muscle regeneration is a complex process involving the activation, proliferation, and differentiation of muscle satellite cells following injury. Recent advancements in bioelectronic medicine have highlighted the potential of electroceuticals—therapies that use electrical stimulation to modulate biological systems—as a promising approach to enhance muscle repair and regeneration. In this review, we explore the mechanisms by which electrical stimulation influences muscle tissue regeneration, focusing on the modulation of cellular pathways such as myogenesis, angiogenesis, and inflammation. We also review the effects of various stimulation parameters, including frequency, intensity, and waveform, on muscle regeneration outcomes. Preclinical and clinical studies suggest that electroceutical interventions can accelerate recovery following muscle injury, enhance muscle strength, and reduce fibrosis. However, challenges remain in optimizing the stimulation protocols for different injury models and in translating these findings into widespread clinical applications. Further research is necessary to establish standardized treatment regimens and to understand the long-term effects of electroceutical therapy on muscle health. This review provides insights into the current status of electroceuticals in muscle regeneration and discusses future directions for improving therapeutic efficacy.

Keywords: Muscle regeneration, Electroceuticals, Electrical stimulation, Satellite cells, Myogenesis

서 론

골격근은 인체에서 가장 풍부한 조직으로, 건강한 성인의 체질량의 30∼40%를 차지한다.1 골격근은 단순한 운동 기관 역할뿐만 아니라 전신 대사를 조절하는 기관으로도 기능하며,2 자가분비, 국소분비, 그리고 내분비 기관으로서의 역할도 한다.3

골격근 위축은 흔한 질환으로, 골격근량 감소, 미토콘드리아 기능 장애, 근섬유 유형 변화, 신체 기능 저하 등의 특징을 가지고 있다. 또한, 골격근 위축은 사지 움직임을 저하시켜 환자의 삶의 질을 떨어뜨리며, 심각한 경우 생명을 위협할 수 있다.4-6

골격근 위축은 근육의 비활동, 신경절단, 만성 염증성 질환(당뇨병, 만성 신장질환, 만성 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환), 근감소증, 유전성 신경근 질환(척수성 근위축증, 근위축성 측삭경화증, 뒤시엔느 근이영양증), 그리고 암 악액질 등과 같은 다양한 병리학적 상태와 관련이 있다.7-10

골격근 위축의 기저 메커니즘은 아직 명확히 규명되지 않았다. 이전 연구들은 단백질 분해의 증가, 단백질 합성의 감소, 재생 능력의 저하, 그리고 근육 조직 내 지방 침윤 및 섬유증의 증가와 같은 여러 요인이 복합적으로 작용하여 골격근 위축을 유발한다고 제시하고 있다.11,12

근육 줄기세포의 적절한 증식 및 분화 과정을 조절하고 유도하는 것은 골격근 위축 치료에 유망한 전략이 될 수 있다. 골격근에는 산화적 인산화를 통해 adenosine triphosphate (ATP)를 주로 생산하는 미토콘드리아가 풍부하게 존재하므로, 활성 산소(reactive oxygen species, ROS)의 생성은 근육 병리 생리학의 다양한 발현과 밀접하게 연관되어 있다.13

골격근 위축 치료는 빠른 진전을 이루었으며, 현재의 치료 방법은 주로 항염증, 항산화, 단백질 합성 촉진, 단백질 분해 억제 및 근육 재생 촉진을 목표로 하여 근위축을 예방하거나 감소시키는 데 중점을 두고 있다. 이러한 잠재적인 치료 방법에는 약물 치료, 유전자 치료, 줄기세포 및 엑소좀 치료, 사이토카인 치료, 운동, 영양 지원, 전기 자극 등이 포함된다.14

최근 생체 전자공학 분야에서 전자약(electroceuticals)이 근육 재생에서 유망한 치료법으로 떠오르고 있다. 전자약은 전기 자극을 이용해 생체 내의 신경과 조직을 조절함으로써 치료 효과를 유도하는 치료 방식이다. 근육 재생의 메커니즘은 주로 근위성 위성세포(satellite cell)의 활성화와 분화, 염증 반응의 조절, 혈관 생성 및 세포 간 신호 전달을 포함한다. 전자약은 이러한 재생 과정을 촉진하여 근육 손상 후의 회복을 가속화할 수 있다.15-20

다양한 연구에서는 전기 자극이 근육 세포의 활성화와 증식에 미치는 긍정적인 영향을 보여주고 있으며,15-20 이는 기존의 치료법과 비교해 부작용이 없으며 더욱 효율적인 재생을 가능하게 한다. 본 종설에서는 근육 재생의 메커니즘과 전자약의 치료적 가능성을 검토하고, 관련 연구 결과들을 종합하여 전자약의 근육 재생에서의 역할을 고찰하고자 한다.

본 론

골격근 위축(Fig. 1)과 재생(Fig. 2) 관련된 메커니즘을 살펴보고 현재 전자약과 관련된 연구에 대해 알아본다.

Figure 1. Schematic diagram of me-chanism on skeletal muscle atrophy. Reactive oxygen species could exert mutually promotional effects on inflammation, mitochondrial dysfunction/autophagy, leading to upregulated proteolysis and downregulated protein synthesis through multiple mechanisms to induce muscle atrophy as well as impaired muscle regeneration.

Figure 2. Effects of electroceuticals on muscle regeneration mechanisms. This diagram demonstrates how electrical stimulation influences various pathways involved in muscle regeneration, especially under conditions of muscle atrophy caused by oxidative stress and inflammation. The red lightning bolts indicate where electrical stimulation exerts its effects. These interactions lead to a decrease in proteolysis and an increase in protein synthesis, promoting improved muscle regeneration.

골격근 세포는 미토콘드리아와 소포체로 둘러싸인 수축성 단백질로 구성되어 있으며, 이러한 구조는 근섬유의 크기와 기능에 중요한 영향을 미친다.21 미토콘드리아는 ATP를 생산하고, 칼슘 항상성 유지에 기여하며, 미토콘드리아 칼슘 유니포터의 과발현은 peroxisome proliferator-acti-vated receptor-gamma coactivator 1a4 (PGC1a4) 발현을 증가시켜 골격근 성장을 유도한다.22 반면, 장기간의 근육 미사용, 노화, 약물 치료 등으로 인해 발생하는 미토콘드리아 기능 저하는 근위축을 유발할 수 있으며, ATP 생산 감소와 ROS 증가로 인해 adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)가 활성화되어 mechanistic target of rapamycin (mTOR)를 억제하고, 미토콘드리아 proapoptotic cytochrome C의 방출을 통해 caspase-3가 활성화되어 근육 세포 사멸을 촉진한다.23

골격근에는 근소포체(sarcoplasmic reticulum)가 존재하며, 이는 단백질 및 칼슘 항상성에 중요한 역할을 한다.24,25 소포체 내 단백질의 잘못된 접힘으로 인해 소포체 스트레스(endoplasmic retinaculum stress, ER stress)가 발생하면, protein kinase R-like endoplasmic retinaculum kinase (PERK), inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), activating transcription factor 6 (ATF6)가 소포체 단백질의 항상성을 조절하는 전사 인자로 작용한다.26 최근 연구에 따르면, 노화로 인한 PERK-eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) 인산화는 근육 항상성에 영향을 미치며, ATF6α 제거 마우스에서 운동 기능이 감소한다는 연구 결과가 보고되었다.27,28

오토파지는 세포질 성분과 손상된 세포소기관을 분해하는 역할을 한다. 오토파지 생성 과정에 관여하는 autophagy related 5 (Atg5), autophagy related 7 (Atg7), beclin1의 결핍은 오토파지 기능을 약화시켜 근육 재생을 손상시킨다.29,30 그러나 근위축 모델에서는 과도한 오토파지 활성화가 필수 단백질의 과도한 분해를 초래하여 근위축을 유발할 수 있다.31,32

1. 단백질 분해의 증가

1) 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin–proteasome system, UPS)과 오토파지-리소좀 경로(autophagy-lysosome pathway, ALP)의 활성화: 두 가지 근육 특이적 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligases)인 근육 특이적 RING 손가락 단백질 1(MuRF-1)과 근육 위축 F-박스(MAFbx, atrogin-1로도 알려짐)가 골격근에서 확인되었다. MuRF-1과 MAFbx는 근육 위축을 조절하는 중요한 단백질로, 이들 리가아제는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 근육 내 단백질 분해를 촉진한다. 이러한 유비퀸 리가아제의 발현은 Akt-FoxO3a 경로에 의해 조절된다고 알려져 있다.33 이 경로는 근육 위축과 관련된 단백질 분해를 조절하는 중요한 메커니즘으로 작용한다.

전기 자극이 칼파인(calpain)과 유비퀴틴-프로테아좀(ubiquitin-proteasome) 시스템에 미치는 영향을 좌골신경절단 및 비부하 상태 쥐의 앞정강근에서 연구를 진행했다.34 쥐들은 대조군, 신경절단군, 신경절단 ＋ 전기 자극군, 비부하군, 비부하 ＋ 전기 자극군으로 나뉘었다. 14일 동안 신경절단과 비부하 처치를 받은 결과, 두 그룹 모두에서 근육 위축이 발생했으나, 신경절단군에서 더 심각한 위축이 나타났다.

신경절단된 근육에서는 전기 자극을 통해 근육 위축이 유의하게 줄어들었지만, 비부하 근육에서는 전기 자극의 효과가 관찰되지 않았다. 신경절단된 근육에서는 칼파인-2와 유비퀴틴화된 단백질이 과발현되었으며, 이는 전기 자극에 의해 억제되었다. 반면, 비부하 근육에서는 칼파인-2의 발현이 약간 증가했으나, 유비퀴틴화된 단백질 발현은 대조군과 비슷한 수준을 보였다.

신경절단 근육에서의 전기 자극은 칼파인-1, 칼파인-2 및 유비퀴틴화된 단백질의 과발현을 억제했으나, 비부하 근육에서는 전기 자극에 따른 유의미한 차이가 없었다. 이 결과는 전기 자극이 좌골신경절단된 근육과 비부하 근육에서 각각 다른 기전으로 작용할 가능성을 시사한다.

외상이나 수술 후 고정은 골격근 위축을 유발하며, 이를 개선하는 것이 임상 결과에 중요하다. 다른 연구35는 전기 근육 자극(electrical muscle stimulation, EMS)이 근육 위축에 미치는 영향을 평가했다. 80마리의 쥐를 사용해 어깨 근육 위축 모델을 확립하고, 저주파 EMS (L‐EMS, 10 Hz)와 중주파 EMS (M‐EMS, 50 Hz)로 나눈 후 3주 후 근육을 채취했다.

3주 후 어깨 근육 위축이 가장 두드러지며, M‐EMS 그룹은 L‐EMS와 대조군에 비해 세포 크기가 유의하게 컸고, Murf1과 Atrogin의 발현은 낮고 MyoD와 Col1A1의 발현은 높았다. 면역조직화학적 분석에서도 유사한 결과가 나타났다. M‐EMS는 어깨 근육 위축을 개선하고, 외상이나 수술 후 재활에 도움이 될 수 있는 잠재적인 방법으로 제시되었다.

mTORC1은 근육 단백질 합성에 중요한 역할을 하며, 최대수축유발 반복적인 전기자극(RE)은 mTORC1 활성화를 억제한다. 이와 관련된 연구36는 전기 자극 쥐 모델을 통해 반복적인 RE가 칼파인, 자가포식-리소좀, 유비퀸-프로테아좀 경로에 미치는 영향을 조사했다. 결과적으로, mTORC1 활성의 지표인 p70S6K와 rpS6의 인산화가 감소했으며, 칼파인 3 단백질은 RE 후 6시간에 감소했다. 자가포식체 형성의 지표인 미세소관 결합 단백질 1 경량 사슬 3 beta-II는 RE 후 3시간에 증가하고, 반복적인 RE 후 6시간에도 증가했다. 이 결과는 mTORC1 활성 감소 시 자가포식체 형성이 증가함을 시사한다.

2. 단백질 합성 능력의 감소

1) 단백질 합성 경로(IGF-PI3K-AKT/PKB-mTOR 및 IGF1-AKT-FoxO 경로)의 억제: 불완전 척수손상(spinal cord injury, SCI)을 유발한 후 쥐에서 신경근 전기 자극(neuromuscular electrical stimulation, NMES)이 근육 기능과 근육 가소성과 관련된 Akt 신호 경로에 미치는 영향을 분석하였다.37 21마리의 쥐를 대조군, SCI 군, SCI ＋ NMES 군으로 나누어 실험을 진행했다. C5∼C7 레벨에서 반절단 수술을 통해 척수 손상을 유도하였고, 손상 48시간 후부터 주 5회 이두근 자극을 포함한 5주간의 NMES 프로토콜을 실시했다. 연구에서는 앞발 기능, 이두근의 근력, 그리고 자극된 근육 조직에서의 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β의 발현을 평가했다.

연구 결과, NMES 군은 수술 후 21일째부터 치료되지 않은 SCI 군에 비해 이두근 근력이 유의하게 증가하였다. 앞다리 기능은 SCI 군과 NMES 군 모두에서 점진적으로 회복되었으나, 두 군 간의 차이는 발견되지 않았다. NMES 군은 SCI 군보다 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β의 발현이 더 높은 것으로 나타났다.

조기에 주기적인 NMES 요법이 불완전 SCI 쥐 모델에서 근력을 증가시키고 비대화를 유도하는 것으로 확인되었으며, 이는 인산화된 Akt, p70S6K, GSK-3β 신호 단백질 합성을 증가시킴으로써 이루어졌을 가능성이 있다.

근육세포를 이용한 전기 자극 연구38는 독소루비신(doxorubicin, DOX; 0.2 μM, 3일)으로 처리한 C2C12 미오튜브(myotubule)에서 수축 및 기계적 신호전달의 인비트로(in vitro) 모델링을 이용하여 이 문제를 해결하고자 하였다. 미오튜브는 수축 단백질을 발현하고 이를 기능적 근육 섬유소로 조직하였으며, 전기장 자극(electrical field stimulation, STIM)에 의해 유도된 세포 내 칼슘(Ca2＋)의 일시적 변화(transients)와 수축은 모두 막 탈분극의 억제에 의해 유도되지 않았다. DOX 처리로 인해 미오튜브의 마이오신 함량, 단백질 합성, Akt (S308) 및 FoxO3a (S253) 인산화가 감소하고, 근육 RING finger 1 (MuRF1) 발현이 증가하였다. STIM (1시간/일)은 DOX로 인한 마이오신 함량 및 Akt, FoxO3a 인산화의 감소와 MuRF1 발현의 증가를 예방하였으나, 단백질 합성 감소는 방지하지 못하였다. STIM 동안 마이오신-액틴 상호작용을 억제하면 수축과 STIM의 항위축 효과가 방지되었으며, 이는 Ca2＋ 순환에 영향을 주지 않았다. 이는 STIM의 유익한 효과가 기계적 신호전달 경로에서 기인함을 시사한다. 추가적으로, 미오튜브의 기계적 신장은 DOX에 의한 FoxO3a 인산화 억제 및 MuRF1 발현 증가를 예방하는 STIM의 효과를 재현하였다. DOX는 또한 ROS 생성을 증가시켜 미토콘드리아 함량을 감소시켰다. STIM은 DOX에 의한 ROS 생성을 변화시키지 않았지만, PGC-1α 및 항산화 효소 발현을 증가시켰고, 미토콘드리아 손실을 방지하였다. 본 연구 결과는 기계적 신호전달 경로의 활성화가 단백질 분해를 억제하고 미토콘드리아 함량을 보존하여 화학요법의 위축 효과로부터 보호한다는 것을 확인하였다.

3. 전자약의 근위축 치료

1) 전임상연구

(1) 전기 자극의 강도: 연구에 따르면 1,000 μA 이하의 전류가 아데노신 삼인산(ATP) 생산, 단백질 합성 및 근원성 전구 세포(위성 세포)의 활성화를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 주목할 점은, 5,000 μA의 전류가 적용될 경우 ATP 생산이 감소했다는 것이다.39-41

토끼에서 케스트 고정으로 유도된 장딴지근(gastrocne-mius muscle, GCM) 위축에 대한 미세전류 요법의 강도 특이적 재생 효과를 조사하였다. 15마리의 토끼는 케스트 고정 제거 후 3개의 그룹으로 무작위 배정되었다: 그룹 1은 2주 동안 케스트 고정과 위약(placebo) 미세전류 요법; 그룹 2는 2주 동안 케스트 고정과 미세전류 요법(25 μA); 그룹 3은 2주 동안 케스트 고정과 미세전류 요법(5,000 μA)을 처리하였다. 임상 파라미터(GCM 둘레, 비골 신경의 복합 근육 작용 전위(compound muscle action potential, CMAP), 초음파로 측정한 GCM 두께), GCM 근섬유의 단면적, 면역조직화학이 평가되었다. 그룹 2의 평균 위축 변화는 그룹 3보다 유의미하게 낮았고, GCM 근섬유의 단면적 및 면역조직화학적 파라미터는 그룹 2가 그룹 3보다 유의미하게 컸다. 이 결과는 저강도 미세전류 요법이 고강도 미세전류 요법보다 위축된 GCM의 재생을 더 효과적으로 촉진할 수 있음을 보여주었다.42

(2) 전기 자극의 빈도: 이전 연구43는 케스트에 의한 GCM 위축에 대한 미세전류 전기자극(microcurrent electrical stimulation, MES)의 재생 효과를 평가하였다. 15마리의 토끼를 무작위로 각 5마리씩 2주간 케스트로 고정한 그룹(그룹 1), 2주간 고정 후 2주간 자유 재활동 그룹(그룹 2), 그리고 2주간 고정 후 2주간 MES를 적용받는 그룹(그룹 3)으로 나누어 연구를 진행하였다. 결과적으로, MES를 적용받은 그룹(그룹 3)은 임상 파라미터에서 평균 위축 변화가 유의미하게 적었고, 조직 형태학적 및 면역조직화학적 파라미터에서도 그룹 1과 2보다 유의미하게 개선되었다. 따라서, MES는 근육 위축을 예방하고 근육 재생을 촉진하는 데 효과적임을 보고하였다.

위축된 GCM에서 PCNA 및 BrdU 양성 위성 세포가 미세전류 전기자극(MES)에 의해 증가함을 확인했다. 이 연구에서 사용된 MES(8 Hz, 25 μA)는 이전 연구들과 다른 전기자극 변수를 가졌지만, 치료결과는 이전 연구들과 일치하는데, 2∼20 Hz, 0.5∼20 mA의 전기 자극이 쥐의 비사용성 근육 위축에서 위성 세포의 손실을 회복시키는 효과적인 자극이 된다는 연구44와 다른 전기 자극 매개변수(0.3 Hz, 10 μA)에서도 근육 위성 세포에 유사한 효과가 나타났다.40 특히, 위성 세포(근원성 전구 세포)의 유사 분열 활동은 2주간의 고정 후 4주간의 재가동 동안 처음으로 관찰되었으며, 이는 근섬유의 회복과 일치한다고 보고된 바 있다.42 중요한 점은, 연구 결과는 MES가 단순히 세포의 재활동을 촉진하는 것이 아니라 근육 위성 세포의 증식 잠재력을 자극하여 고정된 골격근의 재생을 크게 촉진했음을 보여준다.

(3) 전기 자극의 형태: 근육재생에 관여할 수 있는 요소 중 하나인 전기 파형에 따른 근육 위축 예방과 관련된 이전 연구는 직사각형퍄형과 사인파형의 전기 자극이 쥐의 종아리 근육에서 표재근육과 심부 근육 위축을 예방하는 데 미치는 영향을 비교하였다.45 쥐는 대조군, 뒷다리 하중 제거, 및 뒷다리 하중 제거와 전기 자극그룹으로 무작위 배정되었다. 전기 자극그룹의 쥐는 하중 제거 동안 2주 동안 왼쪽 종아리에 직사각형파형으로, 오른쪽 종아리에 사인파형으로 하루에 두 번 전기 자극을 하였다. 2주간의 하중 제거는 근육량 손실, 근섬유의 단면적 감소, 비복근과 가자미근에서 유비퀴틴화 단백질의 과발현을 초래했습니다. 반면, 직사각형파형 전기 자극을 받는 동안 비복근의 근섬유 단면적 감소와 유비퀴틴화 단백질 증가가 완화되었다. 그러나 직사각형파형으로 전기 자극을 받은 경우 비복근과 가자미근의 깊은 부분에서 근육 위축을 예방하지 못했다. 반면, 사인파형 전기 자극을 받는 동안 비복근과 가자미근 모두에서 하중 제거로 인한 근육 위축과 유비퀴틴화 단백질의 상향 조절이 완화되었다. 이는 사인파형이 직사각형파형보다 심부 근육 위축을 예방하는 데 더 효과적임을 나타낸다. 피부와 근육 층이 피하 지방층에 의해 분리된 커패시터의 판처럼 작용하기 때문에, 사인파형은 직사각형파형보다 이 커패시터를 더 쉽게 통과할 수 있다. 따라서 사인파형은 종아리 근육의 깊은 부분에서 근육 섬유의 점진적인 손실을 예방할 수 있다.

2) 임상연구: Almuklass 등46은 다발성 경화증 환자를 대상으로 두 가지 NMES 프로토콜을 비교하는 임상 시험을 수행하였으며, 두 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 한 그룹은 100 Hz, 1 ms 펄스 자극을 받았고, 다른 그룹은 50 Hz, 0.26 ms 펄스 자극을 받았다. 두 프로토콜 모두 보행 속도, 보행 지구력, 발등굽힘근 근력, 피로, 보행 제한에서 임상적으로 유의미한 개선을 보였으며, 이러한 효과는 중재 후 4주까지 지속되었다.

Mani 등47은 건강한 고령자(평균 74세)를 대상으로 두 가지 NMES 프로토콜의 효과를 비교하는 연구를 수행하였으며, Almuklass 등46의 연구에서 사용된 프로토콜과 유사하게 100 Hz, 1 ms 펄스 자극과 50 Hz, 0.26 ms 펄스 자극을 적용하였다. 두 그룹 간 결과에서는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 연구와 달리, 고령자에서 NMES 중재로 유도된 적응의 시간 경과는 결과 측정치에 따라 달랐다. 주요 결과는 보행 속도(10 m 걷기 시간), 보행 지구력(400 m 걷기 시간), 그리고 동적 균형(의자에서 일어나기 테스트와 빠른 스텝 테스트)이었다. 보행 속도와 지구력은 6주 중재 중간에 향상되었으며, 7주차와 10주차에는 추가적인 변화가 없었다. 동적 균형 테스트의 성과는 중재 끝(7주차)까지 점진적으로 향상되었고, 추후 4주간은 변화가 없었다. 양쪽의 발바닥굽힘근의 근력의 평균값은 7주차에 증가했으며, 10주차까지 그 수준이 유지되었다.

Shimodozono 등48은 뇌졸중 후 편마비로 인해 팔 기능이 심하게 손상된 환자들이 치료 운동을 수행하는 동안 경피신경전기자극(transcutaneous nerve stimulation, TENS, 20 Hz, 0.25 ms)를 동시에 적용했을 때의 영향을 평가했다. 4주 동안, 주 5일, 하루 40분씩(총 20회) 어깨, 팔꿈치, 손목 관절에서 표준화된 동작을 100∼150회 반복하는 운동이 시행되었고, TENS는 운동 중 모터 역치보다 약간 높은 강도로 연속적으로 적용되었다. 주요 결과는 팔에 대한 Fugl-Meyer 평가 척도의 변화였으며, 2차 결과는 관절의 운동 범위였다. TENS와 함께 운동을 한 그룹은 Fugl-Meyer 점수에서 임상적으로 유의미한 개선을 보였으나, TENS 없이 운동한 그룹은 대조군과 차이가 없었다. 또한, TENS 그룹은 팔꿈치 신전에 대한 운동 범위가 유의미하게 증가했으나, 어깨 굴곡이나 손목 굴곡에서는 차이가 없었다. 그러나 이러한 향상은 경직성 점수의 변화와는 관련이 없었다.

이 연구들은 TENS의 효과가 자극 펄스의 지속 시간(0.05∼1.0 ms), 자극 주파수(10∼50 Hz), 전류 강도에 크게 민감하지 않음을 시사한다. 그러나 프로토콜의 다른 세부 사항들이 더 중요한 것으로 나타났다. 예를 들어, TENS가 동작 중에 연속적으로 적용될 때 유익한 결과가 나왔으며, 저주파 펄스 버스트로 제공되거나 몇 주간에 걸쳐 중재가 이루어졌을 때도 긍정적인 결과를 보였다. 또한, 적절한 전극 배치가 필수적인데, 특히 운동 기능 향상을 위해서는 동시에 여러 신경을 자극하거나 약한 근육에 전극을 배치하는 것이 더 효과적임이 확인되었다.

Kwon 등49의 연구는 단기 미세전류 신경근 자극(MENS: 단상 직사각형 펄스, 극성변화 3초, 주파수 8 Hz, 강도 25 μA)이 노인의 근육 기능에 미치는 영향을 평가하기 위해 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상시험을 수행하였다. 65세 이상의 건강한 노인 38명을 실제 MENS 그룹과 위약 그룹으로 나누어, 40분간 자극을 적용한 후 근력, 근활동, 지구력을 평가했다. 실제 MENS 그룹은 손아귀 힘과 발바닥 굽힘 횟수가 유의미하게 증가했으며, 위약 그룹은 발바닥 굽힘 횟수와 지구력이 감소했다. 결과적으로, MENS는 노인의 신체 활동을 부분적으로 향상시키는 데 도움이 될 수 있음을 시사했다.

결 론

본문에서 확인한 바와 같이 임상 및 실험 결과는 전기 자극이 근육의 재생과 관련하여 여러 가지 치료적 이점을 제공할 수 있음을 보여주며, 이는 재활치료 도구로서의 유용성이 있다. 다만, 효과적인 프로토콜을 표준화하려는 시도가 있었지만, 많은 세부 사항은 아직 확립되지 않아 앞으로 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

Fig 1.

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Figure 1.Schematic diagram of me-chanism on skeletal muscle atrophy. Reactive oxygen species could exert mutually promotional effects on inflammation, mitochondrial dysfunction/autophagy, leading to upregulated proteolysis and downregulated protein synthesis through multiple mechanisms to induce muscle atrophy as well as impaired muscle regeneration.
Clinical Pain 2024; 23: 66-72https://doi.org/10.35827/cp.2024.23.2.66

Fig 2.

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Figure 2.Effects of electroceuticals on muscle regeneration mechanisms. This diagram demonstrates how electrical stimulation influences various pathways involved in muscle regeneration, especially under conditions of muscle atrophy caused by oxidative stress and inflammation. The red lightning bolts indicate where electrical stimulation exerts its effects. These interactions lead to a decrease in proteolysis and an increase in protein synthesis, promoting improved muscle regeneration.
Clinical Pain 2024; 23: 66-72https://doi.org/10.35827/cp.2024.23.2.66

References

  1. Janssen I, Heymsfield SB, Wang ZM, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18-88 yr. J Appl Physiol (1985). 2000. 89:81-8.
    Pubmed CrossRef
  2. Egan B, Zierath JR. Exercise Metabolism and the Molecular Regulation of Skeletal Muscle Adaptation. Cell Metab. 2013. 17:162-84.
    Pubmed CrossRef
  3. Giudice J, Taylor JM. Muscle as a paracrine and endocrine organ. Curr Opin Pharmacol. 2017. 34:49-55.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Shen Y, Zhang Q, Huang Z, Zhu J, Qiu J, Ma W, et al. Isoquercitrin Delays Denervated Soleus Muscle Atrophy by Inhibiting Oxidative Stress and Inflammation. Front Physiol. 2020. 11:988.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  5. Wang W, Li M, Chen Z, Xu L, Chang M, Wang K, et al. Biogenesis and function of extracellular vesicles in pathophysiological processes of skeletal muscle atrophy. Biochem Pharmacol. 2022. 198:114954.
    Pubmed CrossRef
  6. Ma W, Zhang R, Huang Z, Zhang Q, Xie X, Yang X, et al. PQQ ameliorates skeletal muscle atrophy, mitophagy and fiber type transition induced by denervation via inhibition of the inflammatory signaling pathways. Ann Transl Med. 2019. 7:440.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  7. Wang K, Liu Q, Tang M, Qi G, Qiu C, Huang Y, Yu W, Wang W, Sun H, Ni X, Shen Y, Fang X. Chronic kidney disease-induced muscle atrophy: Molecular mechanisms and promising therapies. Biochem Pharmacol. 2023. 208:115407.
    Pubmed CrossRef
  8. Xu H, Ranjit R, Richardson A, Van Remmen H. Muscle mitochondrial catalase expression prevents neuromuscular junction disruption, atrophy, and weakness in a mouse model of accelerated sarcopenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021. 12:1582-96.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. Ji Y, Li M, Chang M, Liu R, Qiu J, Wang K, et al. Inflammation: Roles in Skeletal Muscle Atrophy. Antioxidants (Basel). 2022. 11:1686.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Sun H, Li M, Ji Y, Zhu J, Chen Z, Zhang L, Deng C, Cheng Q, Wang W, Shen Y, Shen D. Identification of Regulatory Factors and Prognostic Markers in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxidants (Basel). 2022. 11:303.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. Sun H, Gong Y, Qiu J, Chen Y, Ding F, Zhao Q. TRAF6 inhibition rescues dexamethasone-induced muscle atrophy. Int J Mol Sci. 2014. 15:11126-41.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. Ma W, Cai Y, Shen Y, Chen X, Zhang L, Ji Y, Chen Z, Zhu J, Yang X, Sun H. HDAC4 Knockdown Alleviates Denervation-Induced Muscle Atrophy by Inhibiting Myogenin-Dependent Atrogene Activation. Front Cell Neurosci. 2021. 15:663384.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  13. Chen M, Wang Y, Deng S, Lian Z, Yu K. Skeletal muscle oxidative stress and inflammation in aging: Focus on antioxidant and anti-inflammatory therapy. Front Cell Dev Biol. 2022. 10:964130.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  14. Huang L, Li M, Deng C, Qiu J, Wang K, Chang M, et al. Potential Therapeutic Strategies for Skeletal Muscle Atrophy. Antioxidants (Basel). 2022. 12:44.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. Gellhaus B, Böker KO, Gsaenger M, Rodenwaldt E, Hüser MA, Schilling AF, Saul D. Foxo3 Knockdown Mediates Decline of Myod1 and Myog Reducing Myoblast Conversion to Myotubes. ells. 2023. 12:2167.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  16. Xing HY, Liu N, Zhou MW. Satellite cell proliferation and myofiber cross-section area increase after electrical stimulation following sciatic nerve crush injury in rats. Chin Med J (Engl). 2020. 133:1952-60.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  17. Wan Q, Yeung SS, Cheung KK, Au SW, Lam WW, Li YH, et al. Optimizing Electrical Stimulation for Promoting Satellite Cell Proliferation in Muscle Disuse Atrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2016. 95:28-38.
    Pubmed CrossRef
  18. Kwon DR, Moon YS, Kwon DY. Combination Therapy of Polydeoxyribonucleotide and Microcurrent in Muscle Regeneration on Cast-Induced Muscle Atrophy in Rabbit. Biomed Res Int. 2022. 2022:7469452.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Park GY, Kwon DR, Moon YS. Low-intensity microcurrent therapy promotes regeneration of atrophied calf muscles in immobilized rabbits. J Biomed Res. 2018. 33:30-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  20. Moon YS, Kwon DR, Lee YJ. Therapeutic effect of microcurrent on calf muscle atrophy in immobilized rabbit. Muscle Nerve. 2018. 58:270-6.
    Pubmed CrossRef
  21. Sartori R, Romanello V, Sandri M. Mechanisms of muscle atrophy and hypertrophy: implications in health and disease. Nat Commun. 2021. 12:330.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  22. Mammucari C, Gherardi G, Zamparo I, Raffaello A, Boncompagni S, Chemello F, et al. The mitochondrial calcium uniporter controls skeletal muscle trophism in vivo. Cell Rep. 2015. 10:1269-79.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  23. Hyatt HW, Powers SK. Mitochondrial Dysfunction Is a Common Denominator Linking Skeletal Muscle Wasting Due to Disease, Aging, and Prolonged Inactivity. Antioxidants (Basel). 2021. 10:588.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  24. Rossi D, Pierantozzi E, Amadsun DO, Buonocore S, Rubino EM, Sorrentino V. The Sarcoplasmic Reticulum of Skeletal Muscle Cells: A Labyrinth of Membrane Contact Sites. Biomolecules. 2022. 12:488.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  25. Treves S, Vukcevic M, Maj M, Thurnheer R, Mosca B, Zorzato F. Minor sarcoplasmic reticulum membrane components that modulate excitationcontraction coupling in striated muscles. J Physiol. 2009. 587(Pt 13):3071-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Pakos-Zebrucka K, Koryga I, Mnich K, Ljujic M, Samali A, Gorman AM. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016. 17:1374-95.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  27. Lee SM, Lee SH, Jung Y, Lee Y, Yoon JH, Choi JY, et al. FABP3-mediated membrane lipid saturation alters fluidity and induces ER stress in skeletal muscle with aging. Nat Commun. 2020. 11:5661.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Wu J, Ruas JL, Estall JL, Rasbach KA, Choi JH, Ye L, et al. The unfolded protein response mediates adaptation to exercise in skeletal muscle through a PGC-1α/ATF6α complex. Cell Metab. 2011. 13:160-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  29. Chen W, Chen Y, Liu Y, Wang X. Autophagy in muscle regeneration: potential therapies for myopathies. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022. 13(3):1673-85.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  30. Grumati P, Bonaldo P. Autophagy in skeletal muscle homeostasis and in muscular dystrophies. Cells. 2012. 1:325-45.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  31. Caron AZ, Drouin G, Desrosiers J, Trensz F, Grenier G. A novel hindlimb immobilization procedure for studying skeletal muscle atrophy and recovery in mouse. J Appl Physiol (1985). 2009. 106:2049-59.
    Pubmed CrossRef
  32. Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagylysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol. 2013. 45:2121-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004. 117:399-412.
    Pubmed CrossRef
  34. Matsumoto A, Fujita N, Arakawa T, Fujino H, Miki A. Influence of electrical stimulation on calpain and ubiquitin-proteasome systems in the denervated and unloaded rat tibialis anterior muscles. Acta Histochem. 2014. 116:936-42.
    Pubmed CrossRef
  35. Lee J, Lee SH, Kim H, Chung SW. Effect of electrical muscle stimulation on the improvement of deltoid muscle atrophy in a rat shoulder immobilization model. J Orthop Res. 2024 Aug 4. (Online ahead of print).
    Pubmed CrossRef
  36. Kotani T, Takegaki J, Tamura Y, Kouzaki K, Nakazato K, Ishii N. The effect of repeated bouts of electrical stimulation-induced muscle contractions on proteolytic signaling in rat skeletal muscle. Physiol Rep. 2021. 9:e14842.
    CrossRef
  37. de Freitas GR, Santo CCDE, de Machado-Pereira NAMM, Bobinski F, Dos Santos ARS, Ilha J. Early Cyclical Neuromuscular Electrical Stimulation Improves Strength and Trophism by Akt Pathway Signaling in Partially Paralyzed Biceps Muscle After Spinal Cord Injury in Rats. Phys Ther. 2018. 98:172-81.
    Pubmed CrossRef
  38. Guigni BA, Fix DK, Bivona JJ 3rd, Palmer BM, Carson JA, Toth MJ. Electrical stimulation prevents doxorubicin-induced atrophy and mitochondrial loss in cultured myotubes. Am J Physiol Cell Physiol. 2019. 317:C1213-28.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  39. Cheng N, Van Hoof H, Bockx E, Hoogmartens MJ, Mulier JC, DeDijcker FJ, et al. The effects of electric currents on ATP generation,protein synthesis, and membrane transport of rat skin. Clin OrthopRelat Res. 1982. 171:264-72.
    CrossRef
  40. Fujiya H, Ogura Y, Ohno Y, Goto A, Nakamura A, Ohashi K, et al. Microcurrent electrical neuromuscular stimulation facilitates regeneration of injured skeletal muscle in mice. J Sports Sci Med. 2015. 14:297-303.
  41. Zickri MB. Possible local stem cells activation by microcurrent appli-cation in experimentally injured soleus muscle. Int J Stem Cells. s2014. 7:79-86.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  42. Park GY, Kwon DR, Moon YS. Low-intensity microcurrent therapy promotes regeneration of atrophied calf muscles in immobilized rabbits. J Biomed Res. 2018. 33:30-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  43. Moon YS, Kwon DR, Lee YJ. Therapeutic effect of microcurrent on calf muscle atrophy in immobilized rabbit. Muscle Nerve. 2018. 58:270-6.
    Pubmed CrossRef
  44. Fleischli JG, Laughlin TJ. Electrical stimulation in wound healing. J Foot Ankle Surg. 1997. 36:457-61.
    Pubmed CrossRef
  45. Tanaka M, Hirayama Y, Fujita N, Fujino H. Electrical stimulation using sine waveform prevents unloading-induced muscle atrophy in the deep calf muscles of rat. Acta Histochem. 2014. 116:1192-8.
    Pubmed CrossRef
  46. Almuklass AM, Davis L, Hamilton LD, Hebert JR, Alvarez E, Enoka RM. Pulse width does not influence the gains achieved with neuromuscular electrical stimulation in people with multiple sclerosis: double-blind, randomized trial. Neurorehabil Neural Repair. 2018. 32:84-93.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  47. Mani D, Almuklass AM, Amiridis IG, Enoka RM. Neuromuscular electrical stimulation can improve mobility in older adults but the time course varies across tasks: Double-blind, randomized trial. Exp Gerontol. 2018. 108:269-75.
    Pubmed CrossRef
  48. Shimodozono M, Noma T, Matsumoto S, Miyata R, Etoh S, Kawahira K. Repetitive facilitative exercise under continuous electrical stimulation for severe arm impairment after sub-acute stroke: a randomized controlled pilot study. Brain Inj. 2014. 28:203-10.
    Pubmed CrossRef
  49. Kwon DR, Kim J, Kim Y, An S, Kwak J, Lee S, et al. Short-term microcurrent electrical neuromuscular stimulation to improve muscle function in the elderly: A randomized, double-blinded, sham-controlled clinical trial. Medicine (Baltimore). 2017. 96:e7407.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
Korean Association of Pain Medicine

Vol.23 No.2
December 2024

eISSN: 2765-5156

Frequency: Semi Annual

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