인체에서 호르몬의 변화는 다양한 신체 반응을 일으킨다. 성호르몬, 그 중에서도 여성호르몬은 근골격계에 다양한 영향을 일으키는 것이 잘 알려져 있다.¹ 만성 근골격계 통증은 성인 인구의 50% 이상에 영향을 미치며, 통증이 자주 발생하는 부위로는 척추, 무릎, 손, 고관절, 어깨 등의 관절통이 흔한데, 대부분 여성에서 더 높은 유병률이 관찰된다.² 폐경 전 후 여성에서 관절통의 증가 양상은 잘 알려져 있으며, 각종 가이드라인을 통해, 이러한 통증 증상을 적절히 조절하도록 권고하고 있다.^3,4 이러한 통증 질환의 증가 양상이 폐경 전후 기간에만 국한되는 것은 아니다. 사춘기 이전의 아동에서는 남아와 여아 사이에 만성통증의 발병율의 차이가 없지만, 아동의 생활 연령과 상관없이 사춘기의 유무에 따라, 여아에서 만성통증의 유병율이 증가하는 양상을 보인다.⁵ 이렇게 폐경기 전후 기간뿐만이 아니라 사춘기 여아에서도 근골격계 통증이 증가하는 양상을 보이는 양상으로부터, 여성호르몬의 급격한 변화가 근골격계 통증과 연관되어 있을 가능성이 제기되어 오고 있다.^5,6 임상적으로는 40대 후반∼50대 초반의 연령대에서는 다양한 퇴행성 질환이 흔히 발병하는데, 일반적인 폐경기 기간이 이와 겹치면서, 여성의 근골격계 통증의 경과에 영향을 미칠 수 있는 요인으로 작용하기 때문에, 진료실에서 다양한 통증질환을 감별해야 하는 의사는 이러한 폐경기 전후 통증의 양상에 대해 잘 파악하고 있을 필요가 있다.

폐경기 여성의 약 50% 이상이 관절통을 경험하며, 이차적 원인이 발견되지 않는 경우가 많다. 이러한 관절통은 피로, 기분 변화, 수면 장애, 높은 체질량지수(body mass index, BMI), 불안 또는 스트레스와 같은 요소와 관련될 수 있다. 대개 일시적이고 자가 제한적이나, 일부에서는 지속적인 통증이 발생하거나 관절염 또는 만성 광범위 통증으로 발전할 수 있다.⁷ 관절염은 관절 내에서 병리적 과정이 진행되며 임상적 증상과 징후를 수반하는 상태를 뜻하는데, 관절통은 특정 관절 또는 여러 관절에 발생하는 통증을 의미하는 주관적인 용어로, 관절염과는 구별된다. 폐경기 전후에 발생하는 관절통은 실제 관절염이 동반되지 않거나 발생하지 않는 경우가 많다. 따라서, 관절 통증을 호소하는 환자에서, 관절염의 유무 또는 다른 기저 염증성 류마티스 질환을 적절히 감별하는 것이 필요하고, 특히 폐경기 전후 기간에서는 호르몬 변화 또는 중요한 고려 대상이 되어야 한다.⁵

이 글에서는 폐경기 전후 기간 동안의 근골격계 통증에 대한 임상 접근법, 검사 및 관리 방안에 대해 알아보고, 호르몬 대체 요법(Hormone Replace Therapy)을 포함하여, 치료 방법 및 고려해야 할 사항에 대해 논의해 보고자 한다.

1. 폐경기 전 후 근골격 통증의 임상 접근

통증 질환을 다룰 때에 적절한 병력 조사는 필수적이다. 근골격계 통증에는 다양한 원인이 있으며, 관절, 뼈, 근육, 점액낭 또는 인대나 힘줄로부터 발생하는 통각통증(noci-ceptive pain) 뿐 아니라, 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 적절히 감별해야 한다. 폐경기 전후 기간에 있어 회전근개 건병증은 이 연령대에서 흔히 발생하는 어깨 통증의 원인이다. 척추부 디스크 탈출증이나, 연관된 신경근병증으로 인한 요통 및 방사통 또한 40∼50대에서 흔히 관찰된다. 이뿐 아니라 섬유근육통, 근막통증후군, 갑상선 질환, 루푸스와 같은 자가면역성 질환, 비타민 D 결핍과 같은 대사성 질환 및 전해질 이상 등을 염두에 두고 폐경기 전후 기간 동안 발생하는 근골격계 통증을 평가할 필요가 있다. 통증이 비특이적이거나 관절이 아닌 부위에서 느껴지며 전신에 걸쳐져 있다면, 섬유근육통을 감별할 필요가 있다. 체중 감소, 발열, 야간 통증과 같은 적신호사인(red flag sign)을 평가하고, 적절한 검사를 통해 확인해야 하며, 이외 종양 또는 비정형 감염의 가능성도 배제되어야 한다. 통증과 관계된 과거력, 즐겨하는 운동이나 과도한 직업적 사용, 류마티스관절염. 건선, 포도막염, 염증성 장질환과 같은 질환의 과거력 또는 가족력, 폐경과 관련된 증상들도 확인되어야 한다(Table 1).

Table 1 . Major Causes of Musculoskeletal Pain in Menopause.

Symptom category	Causes
Joint-based pain (arthralgia)	Primary/idiopathic arthralgia (menopausal-associated arthralgia)
	Arthralgia due to secondary causes arthritis (osteoarthritis, inflammatory arthritis, e.g., rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, gout, pseudogout)
Myalgia	Endocrine (vitamin D deficiency, thyroid, cushing’s)
	Menopausal
	Polymyalgia rheumatica
	Drug induced (statins, fibrates)
Enthesial/tendon/bursitis pain	Injury
	Asymmetric gait/overload (obesity/biomechanical factors such as flat feet)
	Drug-induced (quinolones)
Bone pain	Metabolic (Paget’s disease)
	Neoplasia (myeloma, metastatic disease)
	Infection (brucellosis, tuberculosis),
	Fracture (trauma, osteoporotic fracture)
Fibromyalgia	Associated with: fatigue, sleep disturbance, anxiety or depression, catastrophizing, other pain syndromes, e.g., migraine, irritable bowel syndrome, atypical chest pain

2. 폐경기 전 후 근골격 통증의 검사

이학적인 검사를 통하여, 통증의 원인을 감별하고 그에 따라 적절한 검사를 시행하게 된다. 1개월 이상 지속되는 만성 통증이거나, 체중 감소, 발열, 야간 통증과 같은 적신호사인이 있는 경우, 염증성 관절염이 의심되거나, 갑상선 질환, 비타민 D 결핍과 같은 대사성 질환 및 전해질 이상 등이 의심되는 경우 혈액검사를 통해 관련 질환의 유무를 확인해 볼 수 있다(Table 2). 영상 검사는 통상적으로 필요하지 않은 경우가 많으나, 경우에 따라 X-ray 나 근골격계 초음파검사 등이 확진 및 질환의 평가에 도움이 된다.

Table 2 . Laboratory Test for Differentiating the Cause of Musculoskeletal Pain in Menopause.

Full blood count and biochemistry profile including urea and electrolytes, liver function tests, calcium

Acute phase proteins: C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate.

Serum urate

Creatine kinase

Thyroid function, Parathyroid hormone

Iron studies, Vitamin B12, folate (if anemia suspected)

Vitamin D

Autoantibodies (antinuclear antibody, rheumatoid factor, cyclic citrullinated peptide antibodies)

Viral or other serological testing, e.g., Parvovirus B19, Hepatitis B, C, HIV (where indicated)

3. 폐경기 전 후 근골격 통증 관리

폐경기 전 후 근골격계 통증의 초기 관리로는 비약물적 접근이 권장된다. 체중 감소 및 규칙적인 운동을 통한 관절 가동역의 증진은 폐경기 여성의 근골격계 통증 완화에 도움이 될 수 있다. 수치료를 통한 운동은 관절에 부담을 줄여주며 운동의 긍정적인 효과를 제공하며, 관절 통증 완화에 도움이 될 수 있다. 초기 관리로 증상이 완화되지 않는 경우, 약물적 치료를 고려할 수 있다. 일차적인 약물 요법으로는 아세트아미노펜 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)가 기본적으로 사용될 수 있다. 삼환계 항우울제나 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin)과 같은 항경련제도 보조적으로 사용할 수 있다. 가바펜틴은 300∼1,200 mg, 프레가발린은 150∼300 mg이 통상적으로 사용된다.

폐경기 여성의 근골격계 통증 관리를 위해 호르몬 요법이 중요한 역할을 할 수 있다. 호르몬 대체 요법은 사용에 금기사항이 없는 한 폐경기 증상 관리에 효과적이다. 통상적으로 외인성 에스트로겐(estrogen)을 기본으로 자궁 보호를 위해 프로게스테론(progesterone)이나 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 함께 제공되는 경우가 많다. 호르몬 요법의 기본은 이점이 최대화되고 위험이 최소화되는 가장 적절한 용량을 사용하는 것인데, 통상적으로 저용량의 호르몬 요법은 폐경기 여성의 혈관운동 증상(vasomotor symptom) 완화에 높은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 폐경 후 10년 이내 혹은 60세 이하 건강한 여성은 호르몬 요법을 통해 관상동맥질환 및 사망률에 긍정적인 효과를 기대할 수 있고, 적용했을 때 사망률, 골절, 당뇨병, 유방암의 위험이 감소하는 것으로 보고되었다.⁸ 그러나, 60세 이상이거나 폐경 후 10년 이상 지난 여성의 경우에는 호르몬 요법이 관상동맥질환, 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism), 뇌졸중의 위험을 증가시킬 가능성이 있으므로, 반드시 적절한 고려가 필요하다.

중등도 이상의 혈관운동증상을 호소하는 폐경기 여성에서 호르몬 대체요법이 불가능할 경우, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)나 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepi-nephrine reuptake inhibitors, SNRIs)와 같은 항우울제 또는 가바펜틴, 프레가발린을 사용할 수 있다.^3,4,9-11 특히 파록세틴(paroxetine)은 2015년까지 폐경기 여성의 혈관운동증상의 조절을 위해 미국식품의약국(Food and Drug Admini-stration, FDA)의 승인을 받은 유일한 항우울제이다. 그러나, 클로니딘(clonidine)이나, 혹은 플록세틴(fluoxetine)과 같은 항우울제를 일상적으로 사용하는 것은 권장되지 않으며, 필요시에만 선별적으로 사용해야 한다.^4,6 특히 타목시펜(tamoxifen)을 복용중인 여성에서 플록세틴이나 파록세틴을 사용하지 않도록 주의해야 한다.⁶ 골관절염(osteoarthri-tis)과 폐경의 연관성도 보고된 바가 있다. 호르몬 대체 요법은 위약군에 비해 이러한 관절통을 경감시키는 것으로 보고되었다(47.1% vs 38.4%; OR, 1.43; 95% CI, 1.24∼1.64).¹² 그러나, 무릎 관절 치환술의 경우 재수술의 위험을 증가시킨다는 보고와¹³ 수술빈도를 감소시킨다는 보고¹⁴ 등 상반되는 연구가 존재하여, 향후 추가 연구가 필요하다.

성호르몬 결핍은 폐경 후 근골격계 통증 및 골관절염의 잠재적 치료 표적이 될 수 있지만, 아직 검증된 바는 없다. 일단 질환이 발생하면 이를 수정하기 어려울 가능성도 배제할 수 없기 때문에, 적절한 호르몬 대체요법은 질환 발생을 예방하는 데 도움이 될 수 있다.⁵ 실제로 호르몬 대체 요법 중단 시 발생하는 급격한 에스트로겐 손실이나 유방암 환자에서 사용되는 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)는 유사한 증상을 일으키기도 한다. 아로마타제 억제제를 복용하는 사람의 약 30∼40%에서 이로 인한 관절통이 보고되기도 하였는데, 이러한 아로마타제 억제제 유발 관절통(aromatase inhibitor induced arthralgia)의 진단기준으로 제시된 내용은 Table 3과 같다.⁵

Table 3 . Diagnostic Criteria for Aromatase Inhibitor Induced Arthralgia.

Patients must meet all major criteria, and at least three minor criteria

The term arthralgia typically suggests an absence of underlying pathology

Major criteria

• Currently taking aromatase inhibitor therapy

• Joint pain has developed or worsened since starting aromatase inhibitor therapy

• Joint pain improves or resolves within 2 weeks of stopping aromatase inhibitor therapy

• Joint pain returns upon resuming aromatase inhibitor

Minor criteria

• Symmetrical joint pains

• Pain in hands or wrists

• Carpal tunnel syndrome

• Decreased grip strength

4. 성호르몬이 근골격계 통증에 미치는 영향

에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스테론 등의 성 호르몬은 근골격계 통증의 발생과 다양한 기전을 통해 연관되어 있다. 이들은 연골, 뼈, 관절 등 근골격계의 구조적인 변화와 연관되어 있을 뿐만 아니라, 신경의 전달에도 관여하여 통증의 역치를 변화시킨다.⁵ 모든 관절 조직(관절뼈, 연골, 인대, 활막 등)에는 에스트로겐 수용체가 존재한다.¹⁵ 저농도 에스트로겐은 연골의 성장을 촉진하거나 분해를 방지하는데 기여하며, 호르몬 대체요법을 사용하는 사람들은 자기공명영상에서 관절 연골 부피가 증가하는 것이 관찰되는 등,¹⁶ 에스트로겐과 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 관절연골을 보호하는 효과를 가질 것으로 여겨지고 있다. 그러나 인간을 대상으로 하여 근골격계 통증과 관절염에 미치는 영향을 분석한 연구는 아직까지 부족하여 명확한 결론을 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.² 에스트로겐은 항염증효과(anti-inflammatory effect) 및 경미한 면역억제(immunosuppressive) 효과 또한 보고되고 있는데,¹⁷ 관절염에서 관절 손상은 단백질 분해 효소를 유도하는 염증 신호 경로의 활성화에 의해 유발되며, 에스트로겐 혹은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 이 과정 중에 염증 수치와 이후 기질 분해 표지자 수치를 감소시키는 것으로 보고되었다.¹⁸ 에스트로겐과 골다공증의 상관관계는 잘 알려져 있는데,¹⁹ 현재는 다른 다양한 치료제가 개발되어 골다공증 치료에서는 더 이상 호르몬 대체요법을 사용하지 않는 추세이다. 에스트로겐 수용체와 아로마타제는 후근신경절(dorsal root ganglion), 시상하부(hypotha-lamus), 변연계(limbic system) 등 에도 존재한다. 에스트로겐과 테스토스테론은 둘 다 척수에서 통증 억제 경로를 활성화하여 통증을 감소시키는 반면, 프로게스테론은 통증을 촉진하는 것으로 보고되었다.²⁰ 이와 같이 성호르몬은 정상적인 근골격계 및 관절 건강에 중요하므로, 폐경기 전후 연령대의 여성이 근골격계 통증 증상을 호소하는 경우 월경과 다른 폐경 증상에 대해 질문해야 하며, 남성의 경우에도 경우에 따라 성호르몬의 변화를 고려해야 한다.

폐경기 전 후에 일어나는 성호르몬의 변화는 근골격계에 다양한 영향을 미친다. 특히 폐경기 전 후 여성에서 발생하는 근골격계 통증은 이러한 성호르몬의 변화를 고려해야 한다. 폐경기 전 후 여성에서 골관절염, 류마티스관절염 등 다양한 근골격계 질환이 증가될 수 있으므로 임상의는 통증의 원인의 감별에 있어 적절한 임상정보의 수집과 검사를 시행할 필요가 있으며, 해당될 경우 호르몬 대체요법의 시행을 고려할 필요가 있다. 성호르몬의 변화는 근골격계의 구조적 변화뿐 아니라, 신경계의 전달 시스템에도 영향을 미치므로, 개별 환자의 상황에 대한 정확한 평가와 함께 소염제, 진통제, 항우울제, 항경련제 등의 다양한 약제와 운동요법을 적절하게 선택하여야 한다.