스테로이드는 부신피질(adrenal cortex)에서 만들어지는 부신피질호르몬(corticoid)과 유사합성 물질을 총칭하는 용어로 부신피질호르몬은 당질부신피질호르몬(glucocorticoid), 무기질부신피질호르몬(mineralocorticoid), 남성호르몬(androgen)으로 구분된다. 이중 근골격계의 손상으로 발생한 염증에 대한 항염효과, 면역조절 효과를 위하여 사용하는 스테로이드는 합성 당질부신피질호르몬이다. 이들 중 cortisol, prednisone, methylprednisolone과 같은 경우, 일부 무기질부신피질호르몬의 활성(activity)를 가지고 있어 수분의 저류를 유발할 수 있으나 triamcinolone, dexamethasone, betamethasone의 경우 무기질부신피질호르몬의 활성은 없는 것으로 알려져있다.¹

국소마취제는 신경세포막의 전압 의존성 나트륨 통로(voltage-gated sodium channel)에 작용하여 활동전위의 발생 및 전달을 막아 진통효과를 보인다.² 국소마취제는 에스터(ester)계열과 아마이드(amide)계열로 구분되며 근골격계 질환에 대하여 흔히 사용되는 lidocaine, bupivacaine, ropivacaine은 아마이드 계열이다.³ 국소마취제는 지방 용해도, 단백질 결합도, 산성 해리 상수(pKa) 등의 화학적 특성에 따라 마취 강도, 효과 발현 시간 및 효과 지속 시간에 차이가 난다.⁴

본 종설에서는 근골격계 질환에 대한 시술에서 사용되는 스테로이드(합성 당질부신피질호르몬)의 용해도 정도와 불소화 여부에 따른 임상 적용상의 차이, 권고되는 사용량에 대해 고찰해보고, 흔히 사용되는 국소 마취제별 특성, 연골세포 및 건세포에 대한 독성, 스테로이드와 함께 적용하였을 때 결정형성의 위험성에 대해 알아보고자 한다.

1. 스테로이드의 용해도와 작용기간

스테로이드는 콜레스테롤부터 생성되고 세개의 헥산고리(hexane ring)와 하나의 펜탄 고리(pentane ring)로 구성된 스테롤(sterol) 구조를 갖는다. 근골격계질환에 주로 사용되는 합성 당질부신피질호르몬은 주로 초산염(acetate) 형태와 인산염(phosphate) 형태로 나뉘고 두 형태를 혼합한 제제가 사용되기도 한다(Table 1).⁵ 초산염 형태의 합성 당질부신피질호르몬은 인산염 형태에 비하여 용해도(solubility)가 낮아 미세결정(microcrystalline)을 형성하여 주입부위에 남아있는 시간이 길어짐에 따라 이로 인해 스테로이드 효과의 지속기간이 상대적으로 긴 것으로 알려져 있다.^5-9 이를 활용하여 일반적으로 만성병변에는 초산염 형태의 제제를, 급성병변에는 인산염 형태의 제제를 사용하는 경향이 있다.⁵ 투여 경로 및 형태에 따라 반감기 및 지속시간이 상이할 수 있지만 관절내에 주입할 경우 평균 작용 기간은 1∼3주이며 triamcinolone hexacetonide가 3주 가량으로 긴 작용기간을 가진다.⁶

Table 1 . Comparison of Commonly Used Glucocorticoid for Musculoskeletal Disorder^1,5,6.

Glucocorticoid	Solubility	Relative anti-inflammatory effect	Relative mineralo-corticoid activity	Fluorinated compound	Average duration of effect (days)
Dexamethasone sodium phosphate	Soluble	25	0	Yes	6
Methylprednisolone acetate	Slight soluble	5	0.5	No	8
Triamcinolone acetonide	Relatively insoluble	5	0	Yes	14
Triamcinolone hexacetonide	Relatively insoluble	5	0	Yes	21
Hydrocortisone acetate	Relatively insoluble	1	1	No	8
Betamethasone sodium phosphate-betamethasone acetate	Combination	25	0	Yes	9

2. 스테로이드의 불소화

여러 류마티스 질환 관련 자료들에서 불소화(fluorinated) 합성 당질부신피질호르몬(betamethasone sodium phosphate-betamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, triamcinolone acetonide, triamcinolne hexacetonide, etc.)이 비불소화(non-fluorinated) 합성 당질부신피질호르몬(prednisone sodium phosphate, methylprednisolone acetate, prednisone tebutate, hydrocortisone acetate, etc.)에 비하여 힘줄 파열 및 피하조직 위축에 더 큰 영향을 미치는 것으로 생각되어 왔었다.¹⁰ 이를 기반으로 National Institute for Health and Care Excellence (NICE)에서는 methylpred-nisolone acetate는 소관절(small joint) 및 얕은 조직(superficial tendon, bursa, and soft tissue)에 적용하도록 권고 하고 있으며 triamcinolone acetonide는 중-대관절(medium-large joint) 및 심부 조직(deep tendon, bursa, and soft tissue)에 적용하도록 하고 있다.¹¹ 이를 반영하는 듯, 2019년 100명의 전문의를 대상으로 시행한 설문 조사에서는 관절강 내 스테로이드 주입술시 대관절의 경우 triamcinolone acetonide와 methylprednisolone acetate의 사용 비율이 64% vs. 34%였으나 소관절강 내 스테로이드 주입술의 경우 50% vs. 47%, 힘줄 주위 주사의 경우 40% vs. 51% 의 비율을 보였다.¹¹

3. 신체 부위별 스테로이드 권고 용량 및 적용 빈도

신체 부위별 권고되는 스테로이드의 용량에 대해 절대적인 지침은 없지만, 관절와-상완관절(glenohumeral joint), 고관절, 슬관절, 발목관절(talocural joint), 거골밑관절(subtalar joint)과 같은 대관절과 심부 힘줄, 심부 윤활낭(bursa)은 triamcinolone aetonide를 기준으로 10∼40 mg, 주관절, 완관절과 같은 중관절, 표재힘줄, 윤활낭의 경우 methylprednisolone acetate를 기준으로 10∼40 mg, 그 외 척추 후관절, 지관절 등의 소관절의 경우 methylpredniso-lone acetate를 기준으로 4∼20 mg 정도를 제시하고 있다.^11,12 동일 부위에 재시술이 필요할 경우 앞서 언급한 스테로이드들의 작용기간을 고려하였을 때 최초 주사 후 2번째 주사의 경우 2∼3주간의 간격이 필요하다. 그리고 동일부위 2회의 시술을 받았다면 최소 6주 이상의 간격을 유지하는 것이 권고되기도 한다.^8,9 관절당 최대 허용 횟수에 대해서는 절대적인 기준이 있기보다는 전문가들간의 의견제시와 합의가 주를 이루고 있다. NICE에서 권고하기로는 동일관절에 1년에 3회를 초과하는 주사는 자제하도록 하고 있다.¹¹ 슬관절의 경우 2003년도에 발표된 무작위 대조군 연구에서 3개월에 1번씩 2년동안 triamcinolone acetonide를 관절강 내 주사를 맞은 군과 생리 식염수를 주사 맞은 군간의 단순방사선 영상상 차이가 관찰되지 않을 것을 기반으로 1년에 4회까지는 주사가 가능한 것으로 받아들여졌다.^12,13 하지만 2017년 발표된 연구에서는 3개월에 1번씩 2년동안 triamcinolone acetonide 관절강 내 주사를 맞은 군에서 생리 식염수를 주사 맞은 군과 MRI 영상 비교상 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되었다.¹⁴ 하지만 2019년 발표된 미국 류마티스 학회(American College of Rheumato-logy) 임상진료지침에서는 이러한 영상상의 차이가 임상적인 중요도에서는 불명확함이 있어 슬관절강 내 스테로이드 주입술을 퇴행성 관절염에서 권고하고 있다.¹⁵ 이러한 권고안 들은 주로 체중 부하 관절에 한하여 적용이 되고 있어 그 외 관절들에 대해서는 최대 허용 횟수를 논하는데는 제한이 있다.

4. 국소마취제 특성

마취제의 역가(potency)는 지질 용해도에 비례하여 bupivacaine이 가장 크고, lidocaine이 가장 작다. Lidocaine은 낮은 pKa와 단백질 결합력으로 2분 이내의 빠른 작용시작 시간을 보이나 2시간 이내의 상대적으로 짧음 지속시간을 보인다.¹⁶ 반면에 bupivacaine은 상대적으로 늦은 작용시작 시간(2분∼10분)을 보이나 최대 6시간까지 긴 작용지속시간을 보인다(Table 2). Bupivacaine은 높은 지질 용해도로 상대적으로 높은 중추신경계 독성을 보이고 심장 나트륨 채널과 높은 친화도로 인하여 높은 심독성도 보인다.¹⁷ Ropivacaine은 bupivacaine의 광학이성질체(enantiomer)로 심장 나트륨 채널에 상대적은 낮은 친화도로 낮은 심독성을 보이고 bupivacaine과 lidocaine에 비하여 혈관 수축능이 높아 낮은 전신 흡수률(systemic absorption)을 보이고 이로 인하여 상대적으로 높은 국소 작용시간을 가질 수 있다.¹⁸

Table 2 . Comparison of Commonly Used Local Anesthetics for Musculoskeletal Disorder^2,4.

Chracteristics	Procaine hydrochloride	Lidocaine hydrochloride	Bupivacaine hydrochloride	Ropivacaine hydrochloride
Lipid solubility	1.7	25	346	115
Potency	1	2	8	6
pKa	8.9	7.8	8.1	8.1
Protein binding (%)	5.8	55	96	95
Onset (minutes)	Moderate (<2-10)	Fast (<2)	Long (2-10)	Moderate (<2-10)
Duration of action (minutes)	30-60	80-120	180-360	140-200

5. 연골세포(chondrocyte) 및 건세포(tenocyte) 독성

2019년 발표된 종설에 의하면 0.5% 이상 농도의 bupivacaine을 사용할 경우 높은 연골세포 독성을 보이는 것을 보고하였고 이는 스테로이드와 혼합하였을 시 더 증가되는 것으로 보고하였다.¹⁹ 하지만 대부분의 연구들이 실험실 환경(in vitro)에서 시행된 것으로 실제 생체 내(in vivo)에서는 어떠한 영향을 줄지는 불명확하다. 비슷한 시기에 발간된 다른 종설에서도 비슷한 결과를 보고하고 있으며 ropivacaine이 가장 낮은 연골세포 독성을 보이고 있다.³

건세포에 대해서도 in vitro 상태에서 bupivacaine과 생리식염수를 비교한 연구에서도 bupivacaine의 건세포 독성이 확인되었으며 lidocaine과 ropivacaine을 비교한 연구에서는 lidocaine에서만 독성이 관찰되었으나 dexamethsone과 혼합되었을 시 ropivacaine에서도 독성을 보였다.^20,21 이 외에도 lidocaine, bupivacaine, ropivacaine을 비교한 연구에서는 ropivacaine이 가장 적은 독성을 lidocaine에서 가장 큰 독성을 보였다.²²

6. 국소마취제의 침전물 형성

국소마취제는 각각 고유의 pH를 가지고 그의 변화에 따라 침전물(precipitation)을 형성할 수 있다는 보고들이 있다. Ropivacaine는 pH 6.2, bupivacaine는 pH 6.4, lidocaine은 pH 6.7의 고유 pH를 가지고 이를 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 알칼리화(alkalinization) 하면 ropivacaine는 pH 6.9, bupivacaine는 pH 7.7, lidocaine은 pH 12.9에서 침전물이 관찰되었으며 triamcinolone acetonide (pH 6.1), dexamethasone sodium phosphate (pH 7.7), betamethasone sodium phosphate (pH 8.8)과 함께 1:1 혼합하였을 때, betamethasone sodium phosphate과 ropivacaine 혼합물, dexamethasone sodium phosphate와 ropivacaine, betamethasone sodium phosphate와 bupivacaine의 혼합물에서 침전물 형성되는 것을 현미경으로 확인할 수 있었다.²³ 또 다른 연구에서도 betamethasone sodium phosphate, dexametha-sone sodium phosphate, dexamethasone palmitate와 ropivacaine, levobupivacaine, lidocaine을 각각 혼합하였을 때, ropivacaine 또는 levobupivacaine과 betamethasone sodium phosphate의 혼합물, 그리고 ropivacaine 또는 levobupivacaine과 dexamethasone sodium phosphate와의 혼합물에서 침전물이 관찰되었지만 lidocaine과 다른 스테로이드, dexamethasone palmitate와 다른 국소마취제들과의 혼합물에서는 침전물이 발견되지 않았다.²⁴ 이는 생리학적 생체 pH 7.35∼7.45에서 국소마취제의 결정화가 나타날 수 있으며 특히 스테로이드와 혼합 시 이러한 가능성은 더 높아져 경막외 스테로이드 주입술 등을 할 경우 주의가 필요하다는 것을 시사한다.

근골격계 질환에서 사용하는 스테로이드(합성 당질부신피질호르몬)는 용해도가 낮을 수록 작용기간이 길고 불소화가 되어 있을수록 연부조직 손상 및 위축의 위험도가 높아지므로 치료가 필요한 조직의 종류, 크기 및 깊이에 따라 적절한 종류의 스테로이드 선택이 필요하며 관절당 주입 빈도는 체중부하 관절에서는 1년에 4회를 넘지 않는 것이 권고되고 있다. 국소 마취제는 연골세포 및 건세포에 대하여 독성이 있으므로 병변에 대한 진단적 시술의 필요시 적용을 고려하는 것이 바람직하겠으며 스테로이드와 혼합 시 침전물을 생성할 수 있으므로 경막외 스테로이드 주입술과 같은 시술을 고려할 때 국소마취제의 사용여부 및 적절한 제제에 대한 결정에 대한 고민이 필요하다.

The author has no potential conflicts of interest to disclose.