퇴행성 슬관절염은 퇴행성 관절질환에서 가장 흔히 볼 수 있는 관절염으로 중년 또는 노년에서 주로 발행하는 가장 흔한 운동기 질환이며 연령에 따라 증가하는 중요한 질환이다. 슬관절염이 발생하면 관절 연골 소실과 관절강의 윤활작용을 하는 물리적 환경의 변화 등이 진행되면서 기능 장애와 통증을 유발해 막대한 사회적, 보건적 영향을 미치게 된다.^1-3 슬관절염은 크게 방사선 결과를 통해 진단되는 방사선적 슬관절염(radiographic nee steoarthritis)과 통증, 기능장애 등 임상증상으로 진단되는 증상적 슬관절염(symptomatic knee osteoarthritis)으로 구분될 수 있으며, 한국의 경우 50세 이상의 성인에서 전자가 약 40%, 후자가 약 15∼25%대로 추정되는 결과가 발표되었다.^1,4

폴리뉴클레오티드나트륨(sodium polynucleotides)는 슬관절염 환자를 대상으로 슬관절의 물리적 수복을 통해 기계적 마찰을 줄이고 통증 감소와 삶의 질 향상을 위한 의료기기로서 유럽 시판 이후 2017년 한국에 최초 시판 허가된 콘쥬란^Ⓡ 등이 사용되고 있다. 콘쥬란^Ⓡ의 폴리뉴클레오티드는 어류 정소에서 추출한 고분자 조직수복용생체재료로 슬관절내에서 일정한 형태를 유지하면서 서서히 분해되는 특성을 가지고 있다. 폴리뉴클레오티드나트륨을 이용한 관절강내 주사는 슬관절 골관절염(Kellfren-Lawrence [KL] grade 1∼3) 환자의 통증 완화 및 관절 기능 개선에 효과적이다. 비교적 최근 시점에 허가되었기에 한국인을 대상으로 한 연구결과들이 근래에 들어서 발표되고 있으며,^5-8 통증 경감 효과와 안전성을 갖춘 새로운 치료옵션으로 인식되고 있다.

슬관절염 환자에게 폴리뉴클레오티드나트륨 주사를 3∼5회 적용 시 약 6개월간 치료 효과가 유지되는 연구 결과가 보고되었으며,^7,8 현재까지 재투여에 대한 안전성 및 유효성을 조사한 연구는 부족한 실정이다.

따라서 본 연구에서는 임상 진료 현장에서 콘쥬란^Ⓡ (sodium polynucleotides 20 mg/mL, 2 mL) 관절강 주사를 반복 치료(repeated course treatment) 받은 환자들을 대상으로 통증 감소 양상과 안전성을 조사하고 이를 치료시점별로 비교, 분석함으로써 콘쥬란^Ⓡ 관절강 주사의 반복 치료 시 나타나는 유효성과 안전성의 차이 및 통증의 변화 양상을 확인하고자 하였다.

1. 연구대상과 방법

보건복지부 산하 공용기관생명윤리위원회(Public Institutional Review Board, 이하 공용 IRB)의 승인(승인번호: P01-202012-21-004)을 받아 17개 기관에서 수행하는 연구(이하 모연구)의 대상자 중에서 콘쥬란^Ⓡ (Conjuran^Ⓡ, Pharmaresearch, Gangneung, Korea) 5회 투여 완료 후 6개월 추적 관찰이 종료된 대상자 중 45명이 모연구에 재등록하여 콘쥬란^Ⓡ을 재투여 받았다. 콘쥬란^Ⓡ 반복 투여도 동일하게 총 5회 진행되었으며, 최종 투여일로부터 6개월까지 추적 관찰을 수행하였다. 투여 대상자 중 이상사례로 인해 6개월 내 추적이 실패한 사례는 없었다.

2020년 5월부터 2023년 6월까지 외래로 내원하여 콘쥬란^Ⓡ을 6개월 내 5회 적용 받고 (1^st course) 6개월 후 다시 콘쥬란^Ⓡ을 5회 적용 받은(2^nd course) 환자를 대상으로 6개월 간 추적 관찰한 모연구의 자료를 후향적으로 분석하였다. 모든 대상자는 연구에 등록된 대상자였으며, 담당 의사의 설명을 통해 충분히 인지한 후 자발적으로 참여 동의서를 작성하였고, 연구에 등록된 대상자는 1^st course 최초 투여 시점부터 2^nd course에서 최종 투여 후 6개월 간 추적 관찰되었다. 연구 대상자 포함기준은 모연구의 기준과 동일하게 1) 해당 제품의 사용목적에 해당하고, 2) 40세 이상이며, 3) 동의서를 제출한 환자를 대상으로 하였다. 대상자 제외기준은 1) 해당제품의 허가사항에 따라 투여가 금지된 환자, 또는 2) 임산부 및 수유부였다.

수집한 정보는 모연구에서 기 수집된 사항과 동일하였다. 즉 대상자의 연령, 성별, 가임 여성 여부, 임신 또는 수유 여부, 골관절염 이력, KL-grade, 투여횟수, 투여부위, 투여일과 용량, 투여 시점(1^st, 2^nd course 모두 포함)으로부터 3년 내 존재하는 병력, 통증 수준 및 개선도, 병용 치료 및 약물, 주사 후 이상사례 정보, 검사실 검사 여부 등이었다.

대상자들은 모연구의 계획서에 따라 연구 스크리닝 단계에서 골관절염 이력을 조사받았다. 정식 진단받은 과거력이 있는 경우 골관절염 이력이 있다고 판단하였으며, 본 연구 참여 전 골관절염으로 진단받지 않았으나 본 연구에 참여하며 진단받은 경우는 골관절염 이력이 없던 환자로 분류하였다. 해당 정보는 다음과 같다(Table 1). 평균 연령은 64.9세였고 40대가 2례(4.4%), 50대가 7례(15.6%), 60대가 21례(46.7%), 70대가 13례(28.9%), 80대 이상은 2례(4.4%)였다. 성별로는 여성 40례(88.9%), 남성 5례(11.1%)였으며, 모든 대상자가 각 치료 회차(1^st, 2^nd course)별로 5회의 콘쥬란^Ⓡ 주사를 적용 받았다. 임신 가능한 여성은 4례였으나 연구 종료시까지 임신한 대상자는 없었다. 대상자들 중 골관절염 이력이 파악되는 환자는 31례(68.9%)였고, 평균 유병기간은 32.9개월이었다. KL-grade는 1단계가 18례(40.0%), 2단계가 12례(26.7%), 3단계가 15례(33.3%)로 조사되었다(Table 1).

Table 1 . Demographic Information.

	Value	Percentage (%)
Age (year)
Mean ± SD	64.9 ± 7.6
Median	65
Min, max	46, 81
- 40s	2	4.4%
- 50s	7	15.6%
- 60s	21	46.7%
- 70s	13	28.9%
- More than 80s	2	4.4%
Total	45	100%
Sex
Male	5	11.1%
Female	40	88.9%
Total	45	100%
Fertility
Fertile female	4	10.0%
Infertile female	36	90.0%
Total (female)	40	100%
Kellgren-lawrence grade
Grade I	18	40.0%
Grade II	12	26.7%
Grade III	15	33.3%
Total	45	100%
No. of administration
5 times	45	100%
Total	45	100%
Osteoarthritis
Yes	31	68.9%
- Mean period of the OA (months)	32.9
Unknown or not obtained	14	31.1%
Total	45	100%

2. 연구에 사용된 제품과 적용 방법

사용된 제품은 콘쥬란^Ⓡ으로 각 슬관절 당 1회 주사에 2 mL씩 적용하였다. 퇴행성 슬관절염 환자를 대상으로 연구가 진행될 수 있도록 방사선 검사 결과를 바탕으로 KL-grade를 확인하였으며, KL grade 1-3에 해당하는 환자로 확인되고 해당 제품의 처방 및 적용이 필요한 환자일 경우 주사를 진행하였다. 주사 전 소독제로 주사 예정부위를 소독한 후 주사하였으며, 일부 기관은 정확한 관절강내 주사를 위해 초음파 가이드 하에 관절강내 주사하였고, 일부 기관은 블라인드로 관절강내 주사하였다.

3. 임상적 평가 방법

본 연구에서 평가 항목은 모연구에서 평가한 항목과 동일했다. 유효성은 콘쥬란^Ⓡ 주사 투여 전, 투여 완료 직후, 투여 후 3개월과 6개월 시점에 통증 정도를 100 mm-weight bearing pain visual analogue scale (100 mm-WBP VAS)로 측정하였고, 연구자 관점에서 평가한 개선도(clinical global impression, CGI)와 환자 관점에서 평가한 개선도(patient global impression, PGI)를 측정하였다. 100 mm-WBP VAS 측정 시에는 콘쥬란^Ⓡ을 적용 받은 관절에서의 정확한 측정을 위해 적용 받지 않은 반대쪽 다리를 들어 적용 받은 관절 쪽에 무게가 실리게 한 후 통증을 측정하였다.

안전성의 경우 1^st course에서의 콘쥬란^Ⓡ 첫 투여부터 2^nd course에서의 마지막 투여 이후 6개월까지 추적하여 약 1년간 대상자에게 발생한 이상사례를 수집하였다.

4. 통계 분석

총 45례가 조사되었으며, IBM SPSS Statistics 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 결과를 분석하였다. 유효성 변수 중 연속형 변수의 전후비교에 해당하는 분석은 paired t-test로 분석하였다. 안전성 변수로 수집되는 이상사례는 전체 례수 대비 발현율과 건수, 인과관계를 분석하여 제시하였다. 비교 대상군이 3개 이상인 경우 일원배치 분산분석(one-way analysis of variance, one-way ANOVA) 및 사후검정(post-hoc, Bonferroni correction)을 통해 통계적 유의성을 확인하였다. 

1. 유효성 분석

1) 100 mm-WBP VAS

(1) 1^st course treatment: 1^st course에서 45례의 대상자 모두에서 투여 전, 투여 직후, 투여 후 6개월 차 100 mm-WBP VAS가 수집되었고, 3개월 차 100 mm-WBP VAS는 44례가 수집되었다. 1^st course 치료 전 100 mm-WBP VAS는 평균 42.00 (± 17.07) mm였고, 투여 완료 직후(baseline)에서는 20.44 (± 15.07) mm, 3개월 차에서는 17.16 (± 13.87) mm, 6개월 차에서는 20.33 (± 12.45) mm이었다. 투여 완료 직후, 3개월, 6개월 시점에서의 VAS값은 투여 전 대비 모두 통계적으로 매우 유의하였다(p<0.001) (Table 2 and Fig. 1).

Figure 1. 100 mm-weight bearing pain visual analogue scale (all subjects). *p-value compared to before administration in 1^st course.

Table 2 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (All Subjects, 1^st Course).

		Value	p-value*
Before administration (1st course)	N	45	-
	Mean ± SD	42.00 ± 17.07	-
	Median	40
	Min, max	10, 80
Baseline (right after completion of treatment in 1st course)	N	45
	Mean ± SD	20.44 ± 15.07	<0.001
	Change of Mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−21.56 (−51.3%)	-
	Median	20	-
	Min, max	0, 80	-
Visit_3M (after 3 months from last treatment in 1st course)	N	44
	Mean ± SD	17.16 ± 13.87	<0.001
	Change of Mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−24.66 (−58.7%)	-
	Median	15	-
	Min, max	0, 55	-
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 1st course)	N	45
	Mean ± SD	20.33 ± 12.45	<0.001
	Change of Mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−21.67 (−51.6%)	-
	Median	20	-
	Min, max	0, 40	-

*p-value compared to before administration in 1^st course..

(2) 2^nd course treatment (repeated course): 1^st course에서 최종 투여(5회차 투여) 완료 후, 2^nd course를 시작하는 간격은 평균 191일이었다(Table 3). 2^nd course에서 45례의 대상자 모두에서 투여 전, 투여 직후, 투여 후 6개월 차 100 mm-WBP VAS가 수집되었고, 3개월 차 100 mm-WBP VAS는 43례가 수집되었다. 2^nd course 치료 전 100 mm-WBP VAS는 평균 31.00 (± 16.77) mm였고, 투여 완료 직후(baseline)에서는 18.00 (± 12.13) mm, 3개월 차에서는 14.07 (± 11.46) mm, 6개월 차에서는 17.33 (± 13.51) mm이었다. 투여 완료 직후, 3개월, 6개월 시점에서의 VAS값은 투여 전 대비 모두 통계적으로 매우 유의하였다(p<0.001) (Table 3 and Fig. 1).

Table 3 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (All Subjects, 2^nd Course).

		Value	p-value*
Before administration (2nd course)	N	45	-
	Mean ± SD	31.00 ± 16.77	-
	Median	30	-
	Min, max	0, 90	-
	Mean difference between last administration in 1st course and first administration in 2nd course (days)	191	-
Baseline (right after completion of treatment in 2nd course)	N	45
	Mean ± SD	18.00 ± 12.13	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−13.00 (−41.9%)	-
	Median	20	-
	Min, max	0, 50	-
Visit_3M (after 3 months from last treatment in 2nd course)	N	43
	Mean ± SD	14.07 ± 11.46	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−15.12 (−48.8%)	-
	Median	10	-
	Min, max	0, 50	-
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 2nd course)	N	45
	Mean ± SD	17.33 ± 13.51	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−13.67 (−44.1%)	-
	Median	20	-
	Min, max	0, 80	-

*p-value compared to before administration in 2^nd course..

각 시점에서의 VAS 평균값의 변화율(%)을 각 course의 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 대비로 평가한 결과, 1^st course에서 투여 완료 직후에는 51.3%, 투여 후 3개월에서는 58.7%, 투여 후 6개월차에서는 51.6% 감소한 것을 확인할 수 있었다(Table 2 and Fig. 2). 또한 2^nd course의 경우, 2^nd course 시작 전 대비 투여 완료 직후에서 41.9%, 투여 후 3개월에서 48.8%, 투여 후 6개월에서 44.1%의 감소를 보였다(Table 3).

Figure 2. Change of 100 mm-weight bearing pain visual analogue scale compared before administration in 1^st course treatment (percentage) (all subjects).

(3) 1^st course와 2^nd course에서의 통증 양상 비교: 콘쥬란^Ⓡ을 반복 투여한 후, 즉 2^nd course 적용 후의 통증 양상과 안전성을 1^st course 적용 결과와 비교 평가하였다. 2^nd course 투여 시작 전, 투여 완료 직후(baseline in 2^nd course), 3개월, 6개월 후 시점에서의 체중부하 VAS 값을 1^st course에서의 통증 수준과 비교 분석하였다. 그 결과, 1^st course 치료를 받기 이전의 통증에 대비하여 2^nd courses의 모든 시점에서 매우 유의한 감소를 보였다. 즉 1^st course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 대비 2^nd course 투여 완료 직후에서 57.1%, 투여 후 3개월에서 64.0%, 투여 후 6개월에서 58.7%의 통증 감소율을 보였다(p<0.001 또는 p=0.001) (Table 4, Fig. 1 and 2). 또한 2^nd course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 통증이 1^st course 투여 완료 후 6개월 시점에서의 통증 대비 유의미하게 높아진 것을 확인할 수 있었다(p=0.001) (Table 5, 6).

Table 4 . 100mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (All Subjects, 1^st∼2^nd Course).

		Value	p-value*
Before administration (1st course)	N	45	-
	Mean ± SD	42.00 ± 17.07	-
	SE	2.54
	Median	40	-
	Min, max	10, 80
Before administration (2nd course)	N	45	-
	Mean ± SD	31.00 ± 16.77	0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−11.00 (−26.2%)	-
	SE	2.50
	Median	30	-
	Min, max	0, 90	-
Baseline (right after completion of treatment in 2nd course)	N	45
	Mean ± SD	18.00 ± 12.13	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−24.00 (−57.1%)	-
	SE	1.81
	Median	20	-
	Min, max	0, 50	-
Visit_3M (after 3 months from last treatment in 2nd course)	N	43	-
	Mean ± SD	14.07 ± 11.46	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−26.86 (−64.0%)	-
	SE	1.75
	Median	10	-
	Min, max	0, 50	-
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 2nd course)	N	45
	Mean ± SD	17.33 ± 13.51	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−24.67 (−58.7%)	-
	SE	2.01
	Median	20	-
	Min, max	0, 80	-

*p-value compared to before administration in 1^st course..

Table 5 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (1^st vs 2^nd Course).

		1st course	2nd course	p-value*
Before administration	N	44	44	-
	Change of mean versus 1st course (2nd – 1st), mm	−11.00 ± 20.52		0.001
Baseline (right after completion of each treatment course)	N	44	44	-
	Change of mean versus 1st course (2nd – 1st), mm	−2.44 ± 17.95		0.366
Visit_3M (after 3 months from last treatment of each course)	N	42	42	-
	Change of mean versus 1st course (2nd – 1st), mm	−2.56 ± 17.37		0.340
Visit_6M (after 6 months from last treatment of each course)	N	44	44	-
	Change of mean versus 1st course (2nd – 1st), mm	−3.00 ± 18.13		0.273

*p-value comparing 1^st course with 2^nd course treatment..

Table 6 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (After 1^st vs Before 2^nd Course).

		1st course	2nd course	p-value*
Time point		Visit_6M	Before administration	-
100 mm-WBP VAS	N	45	45	-
	Mean ± SD	20.33 ± 12.45	31.00 ± 16.77	0.001

*p-value comparing 1^st with 2^nd course treatment..

추가적으로 각 치료과정(1^st, 2^nd course treatment)에서 동일 시점의 통증을 상호 비교 분석한 결과, 2^nd course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전의 통증이 1^st course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 통증보다 유의하게 개선된 상태임을 확인하였다(Table 5). 2^nd course 투여 완료 직후, 3개월, 6개월 시점의 통증이 1^st course 투여완료 직후, 3개월, 6개월보다 감소하였지만 통계적으로는 유의하지 않은 유사한 효능을 보였다(Table 5 and Fig. 2).

2) 연구자 관점에서의 환자 개선도(clinical global impression, CGI)

(1) 1^st course treatment: 45례의 대상자 모두에게서 1st course 치료 후 6개월 시점에서의 CGI가 수집되었다. 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 연구자가 판단한 환자의 증상 개선도는 1∼7점(1: 매우 많이 호전됨, 2: 많이 호전됨, 3: 약간 호전됨, 4: 변화 없음, 5: 약간 악화됨, 6: 많이 악화됨, 7: 매우 많이 악화됨)의 CGI 점수로 수집하였다. 그 결과, 1에 해당하는 환자가 11.1% (5례), 2의 환자가 48.9% (22례), 3의 환자가 28.9% (13례), 4의 환자가 11.1% (5례), 5, 6, 7의 환자는 0% (0례)로 나타났다(Table 7).

Table 7 . Clinical Global Impression (All Subjects, 1^st Course).

		N	Percentage (%)
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 1st course)	Total	45	100%
	1: Very much improved	5	11.1%
	2: Much improved	22	48.9%
	3: Minimally improved	13	28.9%
	4: No change	5	11.1%
	5: Minimally worse	0	0%
	6: Much worse	0	0%
	7: Very much worse	0	0%
Improved or not*	Total	45	100%
	Improved (CGI 1∼3)	40	88.9%
	Not improved (CGI 4∼7)	5	11.1%

*CGI 1∼3: improved, 4∼7: not improved..

또한 수집된 CGI를 바탕으로 1∼3에 해당하는 환자를 ‘개선’으로, 이외 환자를 ‘미개선’으로 분류하였다. 그 결과, 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 ‘개선’에 해당하는 환자는 88.9% (40례/45례), ‘미개선’에 해당하는 환자는 11.1% (5례/45례)로 집계되었다(Table 7).

(2) 2^nd course treatment (repeated course): 45례의 대상자 모두에게서 2^nd course 치료 후 6개월 시점에서의 CGI가 수집되었다. 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 연구자가 판단한 환자의 증상 개선도는 1에 해당하는 환자가 6.7% (3례), 2의 환자가 26.7% (12례), 3의 환자가 51.1% (23례), 4의 환자가 13.3% (6례), 6의 환자가 2.2% (1례)로 조사되었고, 5, 7의 환자는 0% (0례)로 나타났다(Table 8).

Table 8 . Clinical Global Impression (All Subjects, 2^nd Course).

		N	Percentage (%)
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 2nd course)	Total	45	100%
	1: Very much improved	3	6.7%
	2: Much improved	12	26.7%
	3: Minimally improved	23	51.1%
	4: No change	6	13.3%
	5: Minimally worse	0	0%
	6: Much worse	1	2.2%
	7: Very much worse	0	0%
Improved or not*	Total	45	100%
	Improved (CGI 1∼3)	38	84.4%
	Not improved (CGI 4∼7)	7	15.6%

*CGI 1∼3: improved, 4∼7: not improved..

개선율 분석 결과, 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 ‘개선’에 해당하는 환자는 84.4% (38례/45례), ‘미개선’에 해당하는 환자는 15.6% (7례/45례)로 집계되었다(Table 8).

3) 환자 관점에서의 개선도(patient global impression, PGI)

(1) 1^st course treatment: 45례의 대상자 모두에게서 1^st course 치료 후 6개월 시점에서의 PGI가 수집되었다. 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 환자가 응답한 환자 본인의 증상 개선도는 1∼7점(1: 매우 많이 호전됨, 2: 많이 호전됨, 3: 약간 호전됨, 4: 변화 없음, 5: 약간 악화됨, 6: 많이 악화됨, 7: 매우 많이 악화됨)의 PGI 점수로 수집되었다. 그 결과, 1에 해당하는 환자가 13.3% (6례), 2의 환자가 44.4% (20례), 3의 환자가 28.9% (13례), 4의 환자가 13.3% (6례), 5, 6, 7의 환자는 0% (0례)로 나타났다(Table 9).

Table 9 . Patient Global Impression (All Subjects, 1^st Course).

		N	Percentage (%)
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 1st course)	Total	45	100%
	1: Very much improved	6	13.3%
	2: Much improved	20	44.4%
	3: Minimally improved	13	28.9%
	4: No change	6	13.3%
	5: Minimally worse	0	0%
	6: Much worse	0	0%
	7: Very much worse	0	0%
Improved or not*	Total	45	100%
	Improved (PGI 1∼3)	39	86.7%
	Not improved (PGI 4∼7)	6	13.3%

*PGI 1∼3: improved, 4∼7: not improved..

또한 수집된 PGI를 바탕으로 1∼3에 해당하는 환자를 ‘개선’으로, 이외 환자를 ‘미개선’으로 분류하였다. 그 결과, 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 ‘개선’으로 응답한 환자는 86.7% (39례), ‘미개선’으로 응답한 환자는 13.3% (6례)로 집계되었다(Table 9).

(2) 2^nd course treatment (repeated course): 45례의 대상자 모두에게서 2^nd course 치료 후 6개월 시점에서의 PGI가 수집되었다. 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 환자가 응답한 환자 본인의 증상 개선도는 1에 해당하는 환자가 6.7% (3례), 2의 환자가 28.9% (13례), 3의 환자가 46.7% (21례), 4의 환자가 15.6% (7례), 6의 환자는 2.2% (1례)로 조사되었다. 5, 7의 환자는 0% (0례)로 나타났다(Table 10).

Table 10 . Patient Global Impression (All Subjects, 2^nd Course).

		N	Percentage (%)
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 2nd course)	Total	45	100%
	1: Very much improved	3	6.7%
	2: Much improved	13	28.9%
	3: Minimally improved	21	46.7%
	4: No change	7	15.6%
	5: Minimally worse	0	0%
	6: Much worse	1	2.2%
	7: Very much worse	0	0%
Improved or not*	Total	45	100%
	Improved (PGI 1∼3)	37	82.2%
	Not improved (PGI 4∼7)	8	17.8%

*PGI 1∼3: improved, 4∼7: not improved..

개선율 분석 결과, 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월 시점에서 ‘개선’으로 응답한 환자는 82.2% (37례), ‘미개선’으로 응답한 환자는 17.8% (8례)로 집계되었다(Table 10).

2. 추가 유효성 분석

임상시험 참여 대상자 45례 중 임상시험 실시기간 동안 유효성 평가에 영향을 미칠 수 있는 병용약물을 적용 받은 대상자 수는 1^st course에서 25명, 2^nd course에서 28 명이었고, 적용 받은 병용약물은 기타 관절강 주사제와 진통제 등이었다.

해당 병용약물을 적용 받은 대상자를 제외한 1^st course 20명, 2^nd course 17명을 대상으로 유효성 평가(100 mm-WBP VAS)를 재분석한 결과, 1^st course 치료 전 100 mm-WBP VAS는 평균 51.00 (± 17.44) mm였고, 투여 완료 직후(baseline)에서는 28.00 (± 17.20) mm, 3개월 차에서는 23.95 (± 15.78) mm, 6개월 차에서는 28.25 (± 9.91) mm이었다(Table 11). 2^nd course 치료 전 100 mm-WBP VAS는 평균 36.76 (± 15.99) mm였고, 투여 완료 직후(baseline)에서는 16.47 (± 11.73 mm), 3개월 차에서는 11.00 (± 11.58) mm, 6개월 차에서는 16.47 (± 17.39) mm이었다(p<0.001) (Table 12).

Table 11 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (Additional Analysis Results Excluding Subjects Administrating Concomitant Medications, 1^st Course).

		Value	p-value*
Before administration (1st course)	N	20	-
	Mean ± SD	51.00 ± 17.44	-
Baseline (right after completion of treatment in 1st course)	N	20
	Mean ± SD	28.00 ± 17.20	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−23.00 (−45.1%)	-
Visit_3M (after 3months from last treatment in 1st course)	N	19
	Mean ± SD	23.95 ± 15.78	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−27.05 (−53.0%)	-
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 1st course)	N	20
	Mean ± SD	28.25 ± 9.91	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−22.75 (−44.6%)	-

*p-value compared to before administration in 1^st course..

Table 12 . 100 mm-Weight Bearing Pain Visual Analogue Scale (Additional Analysis Results Excluding Subjects Administrating Concomitant Medications, 2^nd Course).

		Value	p-value*
Before administration (2nd course)	N	17	-
	Mean ± SD	36.76 ± 15.99	-
	Change of mean versus pre-administration of 1st course	−14.24 (−27.9%)	-
Baseline (right after completion of treatment in 2nd course)	N	17
	Mean ± SD	16.47 ± 11.73	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−20.29 (−55.2%)	-
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−34.53 (−67.7%)	-
Visit_3M (after 3 months from last treatment in 2nd course)	N	15
	Mean ± SD	11.00 ± 11.58	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−25.76 (−70.1%)	-
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−40.00 (−78.4%)	-
Visit_6M (after 6 months from last treatment in 2nd course)	N	17
	Mean ± SD	16.47 ± 17.39	<0.001
	Change of mean versus pre-administration of 2nd course, mm (%)	−20.29 (−55.2%)	-
	Change of mean versus pre-administration of 1st course, mm (%)	−34.53 (−67.7%)	-

*p-value compared to before administration in 2^nd course..

1^st course와 2^nd course에서의 통증 양상 비교 결과, 1^st course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 대비 2^nd course 투여 완료 직후에서 67.7%, 투여 후 3개월에서 78.4%, 투여 후 6개월에서 67.7%의 통증 감소율을 보였다(Table 12).

3. 안전성 분석

분석 대상인 45례 중 보고된 이상사례는 없었다(Table 13).

Table 13 . Analysis of Adverse Events.

	ConjuranⓇ (N = 45)
	n (%)	No. of AE (%)
Severity
Mild	0 (0%)	0 (0%)
Moderate	0 (0%)	0 (0%)
Severe	0 (0%)	0 (0%)
Total	0 (0%)	0 (0%)
Relationship
Certain	0 (0%)	0 (0%)
Probable/likely	0 (0%)	0 (0%)
Possible	0 (0%)	0 (0%)
Unlikely	0 (0%)	0 (0%)
None	0 (0%)	0 (0%)
Unassessable	0 (0%)	0 (0%)
Total	0 (0%)	0 (0%)

골관절염은 고령으로 갈수록 높은 유병율을 보이며, 개인적 차원의 기능장애 원인으로 나타나기도 한다.⁹ 특히 노령화가 빠르게 진행되고 있는 국내 현황에 비추어 볼 때, 이로 인한 사회가 감당해야 할 부담 또한 증가할 것으로 예상된다.

그러나 슬관절염이 많은 사회적 비용을 야기하는 질환임에 비해 현재 사용할 수 있는 치료방법은 많지 않으며, 대부분 통증 완화를 통한 일상 기능 회복에 중점이 맞춰져 있는 상황이다. 이런 치료목적으로 다양하게 활용되는 것이 관절강 주사치료 요법인데, 국내 슬관절 골관절염 치료지침¹⁰에서 권고되는 성분은 히알루론산(hyaluronic acid)과 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등에 한정되어 있어 임상 현장에서 다양한 치료를 수행하기에는 어려움이 있다. 가장 대중적으로 사용되는 히알루론산 관절강 주사조차도 위약 대비 우월성에 대한 논란이 있어 미국정형외과학회(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)와 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)의 최신 가이드라인에서는 권고 수준이 하향되었다.^11,12

그럼에도 불구하고, 임상현장에서 관절강주사의 수요는 여전히 크기에 현재까지 히알루론산 관절강주사는 치료 시 다수 사용되고 있다.¹³ 그러나 슬관절염 치료요법에서 관절강 주사의 수요가 큰 데 비해 반복 적용 시의 안전성이 확인된 성분은 히알루론산 주사에 불과하다. 히알루론산 주사를 이용해 시행한 관련 임상연구에 따르면 반복 투여 시 이상반응이 높아지지는 않는 것으로 확인되었다.^14-16 코르티코스테로이드 주사의 경우, 반복적인 사용 시 연골 손상 등 부작용을 고려하여야 하기에 제한이 있는 편이다.¹¹ 따라서 관절강 주사치료의 높은 의학적 수요를 만족하면서 반복 사용 시의 안전성이 확인된 치료 선택지가 요구되고 있다.

관절강 주사의 형태로 개발된 폴리뉴클레오티드나트륨 주사(콘쥬란^Ⓡ)는 연어로부터 추출된 DNA를 원료로 한 의료기기로써, 관절강 사이에 주입 시 주변의 수분을 흡수하여 점탄성 있는 겔의 물성을 가지게 되고 관절 사이를 물리적으로 수복함으로써 기계적인 마찰을 감소시킨다. 기계적 마찰의 감소는 슬관절 통증의 완화로 이어진다.^17-19

슬관절염 치료에 쓰이는 폴리뉴클레오티드나트륨 주사의 국내 허가시점은 2017년으로, 히알루론산이나 스테로이드주사에 비해 비교적 최근 시점이기에 아직 한국인을 대상으로 한 임상연구는 많지 않은 편이다. 그러나 히알루론산에 비해 유사 혹은 더 유의미하게 개선된 효과를 보이는 임상 연구들이 지속적으로 발표되고,^5-7 슬관절강 주사 영역에서 새로운 대안으로 여겨지며 국내 임상현장에서도 활발히 쓰이고 있다. 폴리뉴클레오티드나트륨 주사의 경우, 3∼5회 투여 시 6개월간 효과가 지속됨을 선행 임상연구 문헌을 통하여 확인되었으나, 반복 투여 시 나타나는 안전성 및 유효성에 대한 국내외 연구 자료는 없는 실정이다.

본 연구의 결과, 콘쥬란^Ⓡ을 5회 투여 시 그 통증 완화 효과는 6개월까지 지속됨을 확인하였고, 6개월 이후 다시 통증이 유의하게 상승하여 반복치료가 필요해짐을 확인할 수 있다. 이는 1^st course 완료 후 평균 약 6개월(191일) 후에 2^nd course를 개시하는 것으로 조사된 이번 연구의 결과와 일맥 상통한다.

1^st course에서의 치료 효과는 투여 완료 직후, 투여 완료 후 3개월, 6개월 시점에서 1^st course 치료 시작 전 대비 51∼59%까지 통증이 감소됨을 확인하였고, 2^nd course 콘쥬란^Ⓡ 투여 전까지 통증완화 효과가 지속됨을 확인하였다. 1^st course 이전 대비 연구자 입장에서 개선되었다고 판단된(CGI 1-3) 환자는 88.9%였고, 환자입장에서 개선되었다고 응답한(PGI 1-3) 비율은 86.7%였다.

2^nd course에서의 치료 효과는 투여 완료 직후, 투여 완료 후 3개월, 6개월 시점에서 모두 2^nd course 치료 시작 전 대비 42∼49%까지 통증이 감소되었고, 1^st course 치료 시작 전 대비 57∼64%까지 통증이 감소되었으며, 모두 통계적으로 매우 유의한 효과를 보였다. 1^st course에 비해 감소되는 통증의 비율이 상대적으로 적어지는 것으로 보일 수 있으나, 이는 이미 2^nd course 시작 시점에서 1^st course 대비 유의미하게 낮아진 통증 수준에서 대비되어 계산되었음을 고려하여야 한다. 2^nd course 이전 대비 연구자 입장에서 개선되었다고 판단된(CGI 1-3) 환자는 84.4%였고, 환자 입장에서 개선되었다고 응답한(PGI 1-3) 비율은 82.2%였다.

임상시험 실시 기간 동안 유효성 평가에 영향을 미칠 수 있는 병용 약물을 적용 받은 대상자를 제외하고 유효성 평가를 재 분석 결과, 1^st course 및 2^nd course 통증 개선효과가 전체 대상자를 대상으로 한 분석 결과와 차이가 없었으며, 병용 약물 적용에 따른 이상사례가 확인되지 않았다.

따라서 콘쥬란^Ⓡ 투여 전 대비 1^st, 2^nd course의 치료 효과를 비교하여 보았을 때, 반복 투여(2^nd course) 효과는 1^st course치료 효과와 유사함을 확인하였으며, 1^st course 및 2^nd course 콘쥬란^Ⓡ 투여 및 관찰기간 동안 이상반응이 확인되지 않았으므로 콘쥬란^Ⓡ의 반복적인 치료가 효과적이며, 안전함을 확인하였다. 또한 통증의 양상을 보았을 때, 콘쥬란^Ⓡ의 반복 투여 시기는 6개월이 바람직할 것으로 판단된다.

그러나 본 연구는 단일군을 대상으로 진행한 open-label, 후향적 연구이므로 제품의 치료적 효과를 입증하기에는 다소 한계가 있다. 따라서 반복 투여의 안전성과 효능을 면밀히 확인하고자 한다면 투여 방법과 임상 환경을 고려한 대규모 전향적 임상연구가 필요할 것으로 생각된다.

그럼에도 불구하고, 1) 실제 의료 현장에서, 2) 한국인을 대상으로 한, 3) 5회 투여 치료에 대한 반복 투여에 대하여 안전성과 유효성을 평가할 수 있는 최초의 연구라는 점에서 본 연구의 의의가 있다. 

본 임상연구 결과 슬관절염 환자를 대상으로 콘쥬란^Ⓡ 관절강 주사를 5회 투여 시 약 6개월까지 투여 전 대비 유의한 효과를 보였으며, 반복하여 치료(2^nd courses) 시 1^st course와 유사한 효능과 안전성을 보였다. 콘쥬란^Ⓡ 투여 후 6개월까지 통증 감소 효과가 지속되므로 반복치료 시 6개월 주기로 적용하는 것이 바람직할 것으로 판단되며, 이상반응이 확인되지 않고 안전하게 투여 가능하므로 현장에서 반복해서 사용할 수 있는 관절강 주사제로 사료된다.